国自然热点的碰撞：肠道菌群研究思路解析

人体是一个由自身细胞和共生微生物细胞构成的超级生物体，而微生物的数量和基因总数要比人类多得多，它们注定会对我们的健康产生重要影响。近年来，肠道微生物成为了一个热门研究方向，相关的研究成果更是频频登上各大顶级期刊。

▶肠道微生物研究为何成为热门研究领域

人体肠道微生物基因组作为人类的第二套基因组，与人类健康密切相关。大量的研究表明肠道微生物与包括心血管、肿瘤、神经、消化等多种疾病的发生发展密切相关，其因果关系也在逐步阐明中。

随着研究的深入，人们越来越认识到肠道微生物在疾病的诊断治疗、个性化营养等方面的重要意义，许多国家都加大了肠道菌群方向的科研投入，在全球范围启动了几项重大的研究计划，产生并积累了大量人类微生物宏基因组信息，为后续研究提供强大数据支持，也为产业化奠定了坚实的科研基础。人类基因组计划的完成带动了精准医疗、基因靶向药、基因筛查、诊断和冶疗产业的迅猛发展。随着技术的逐渐成熟，肠道菌群相关的诊疗有可能成为医疗领域一股颠覆性的力量。

▶肠道微生物研究热门领域

1、肿瘤

科学家们在上世纪90年代把传染性细菌幽门螺杆菌与胃癌联系起来。从那时起，科学家们开始发现一些可能与肿瘤的发生和发展相关的菌群。肿瘤免疫疗法是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一，目前主要分为两个分支：细胞治疗免疫和免疫检查点抑制剂治疗（ICB）。

免疫检查点分子是免疫系统中起抑制作用的调节分子，其对于维持自身耐受、防止自身免疫、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，肿瘤形成免疫逃逸。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。

近来，许多研究表明一些肠道菌群的存在与ICB疗效的提高有关。为了弄清其中潜在的分子机制，Kathy D. McCoy团队筛选并研究了多种能显著提高ICB疗效的肠道菌群，发现Bifidobacterium pseudolongum可通过代谢物肌苷（inosine）来增强免疫应答。2020年9月，他们的研究文章Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy发表在了顶级学术期刊Science上。

2、菌群-肠-脑轴

美国哥伦比亚大学神经学家迈克·格尔松教授最早提出“肠脑轴”的概念，也就是由肠管、肠道神经系统、肠道微生物形成的人体“第二大脑”。脑-肠-微生物轴由许多信号分子、胃肠道上皮细胞、迷走神经和血脑屏障等结构组成，它们之间相互作用的改变在许多疾病的发生发展中扮演着重要的角色。在脑-肠-微生物轴之间的双向交流中，肠道微生物通过迷走神经、神经内分泌、大脑发育、代谢产物以及肠神经系统在脑-肠-微生物轴发挥作用。

3、粪菌移植

粪菌移植（FMT）可能是菌群研究转化应用进展最快的临床干预方法，尤其是在治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）上。1958年Eiseman报道了用健康人粪便灌肠的FMT方法，成功治疗4例伪膜性肠炎。多种疾病从FMT治疗中获益，包括艰难梭菌感染、炎症性肠病、糖尿病、癌症、肝硬化和肠脑相关疾病等。

▶揭示因果关系必不可少的工具—无菌鼠

近20年来，肠道微生物和机体免疫互作机制的研究成为了新的热点，由于小鼠与人的肠道微生物组成存在明显不同，如何将小鼠模型的实验结果推论至人体，仍然是当前肠道菌群与人相关疾病影响关系研究领域需要谨慎考虑的问题。因此，应用无菌小鼠建立人肠道微生物移植小鼠模型，研究肠道菌群与人健康及相关疾病的因果关系，已成为当前该研究领域的重要研究策略与设计思路。近10年，应用无菌鼠的文献数量呈指数增长。

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