什么是基因组学、精准医学与精准医疗

基因组学的技术革新、生物医学的发展以及大数据分析工具的出现，让医疗朝着以遗传和分子依据的个性化医疗靠拢。精准医疗就是在这个背景下产生和发展起来的，它根据患者个体在基因、环境和生活方式上的特异性，实现个性化的精准预防、诊断和治疗。例如，基因检测技术有助于提升癌症的检测和治疗。借助这种技术，也许刚出生的婴儿就可以预知自己未来的身体发育和疾病走向，并在今后的生活中做出较早的干预。又如，传统的药物治疗由于没有考虑到个体基因的差异性，在用药效果上会产生很大的差异。基因检测可以帮助医生基于基因分析选择潜在的靶向治疗药物。

基因组

在生物学中，一个生物体的基因组是指包含在该生物的DNA（部分病毒是RNA）中的全部遗传信息，又称基因体(genome)。基因组包括基因和非编码DNA。1920年，德国汉堡大学植物学教授汉斯.温克勒（Hans Winkler）首次使用基因组这一名词。更精确地讲，一个生物体的基因组是指一套染色体中的完整的DNA序列。

人类只有一个基因组，大约有5-10万个基因。人类基因组首先有两层意义：一是代表我们全人类整体上生生不息，又各有差异的所有遗传信息；二是存在于我们每个人体的所有细胞中的DNA分子，它们都近乎相同。一个物种的基因组有四个含义：代表了我们的所有遗传信息的总和：23个(单倍体)染色体的总和，23个DNA分子的总和，我们的基因的总和。与人类基因组一样，细菌、豆子整个生命周期生命活动有关的DNA及其决定的所有基因，称为细菌与豆子的基因组

单倍体细胞核、细胞器或病毒粒子所含的全部DNA分子或RNA分子。

现代遗传学家认为，基因是DNA(脱氧核糖核酸)分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段。基因位于染色体上，并在染色体上呈线性排列。基因不仅可以通过复制把遗传信息传递给下一代，还可以使遗传信息得到表达。不同人种之间头发、肤色、眼睛、鼻子等不同，是基因差异所致。

基因是生命遗传的基本单位，由30亿个碱基对组成的人类基因组，蕴藏着生命的奥秘。始于1990年的国际人类基因组计划，被誉为生命科学的“登月”计划，原计划于2005年完成。各国所承担工作比例约为美国54%，英国33%，日本7%，法国2.8%，德国2.2%，中国1%。此前，人类基因组“工作框架图”已于2000年6月完成，科学家发现人类基因数目约为2.5万个，远少于原先10万个基因的估计。

人类基因组是全人类的共同财富。国内外专家普遍认为，基因组序列图首次在分子层面上为人类提供了一份生命“说明书”，不仅奠定了人类认识自我的基石，推动了生命与医学科学的革命性进展，而且为全人类的健康带来了福音。

理论发展

人类只有一个基因组，大约有2.5万个基因。人类基因组计划是美国科学家于1985年率先提出的，旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。计划于1990年正式启动，这一价值30亿美元的计划的目标是，为30亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，从而最终弄清楚每种基因制造的蛋白质及其作用。打个比方，这一过程就好像以步行的方式画出从北京到上海的路线图，并标明沿途的每一座山峰与山谷，虽然很慢，但非常精确。

应用实例

随着人类基因组逐渐被破译，一张生命之图将被绘就，人们的生活也将发生巨大变化。基因药物已经走进人们的生活，利用基因治疗更多的疾病不再是一个奢望。因为随着我们对人类 本身的了解迈上新的台阶，很多疾病的病因将被揭开，药物就会设计得更好些，治疗方案就能“对因下药”，生活起居、饮食习惯有可能根据基因情况进行调整，人类的整体健康状 况将会提高，二十一世纪的医学基础将由此奠定。

利用基因，人们可以改良果蔬品种，提高农作物的品质，更多的转基因植物和动物、食品将问世，人类可能在新世纪里培育出超级作物。通过控制人体的生化特性，人类将能够恢复或修复人体细胞和器官的功能，甚至改变人类的进化过程。

传统医疗以病人的临床症状和体征，结合性别、年龄、身高、体重、家族疾病史，实验室和影像学评估等数据确定药物和使用剂量、剂型。这通常是一个被动的处理方式，即在已经出现的症状和体征后开始治疗或用药。

从历史上看，医药行业以经验观察和疾病机制为基础开发药物，例如：抗生素是由微生物产生的抑制其他物种的物质。降血压药作用机制通常是调节或减少引起高血压的因素（如肾盐和水的吸收，血管收缩，心输出量）。治疗高胆固醇的药物是通过影响胆固醇的吸收、代谢、生成来作用的。糖尿病的治疗药物是通过增加胰岛素分泌，提高肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性发挥作用。可见，药物的开发是基于过去一个世纪对疾病发生发展的病理机制的广泛研究。现代基因组学的发展和进步，可以为医药行业提供最新的疾病病理的遗传和分子依据，为高效药物的开发和个性化医疗提供技术支撑。

药物基因组学探讨了基因变异对药物反应的影响。这个学科的根本目的是为病人提供最合适药物种类和最佳剂量的精准指导，从而提高药物的疗效和安全性。同时基因组学的研究也可以加快研发新的治疗途径和方法。

肿瘤学是一种研究肿瘤（尤其是恶性肿瘤）的病因、预防、诊断、治疗以及基础研究的综合性、独立性医学二级学科。这种肿瘤学研究手段通过每位患者肿瘤样本的组织学检查去寻找病程相关的标记物和可能的治疗反应。因此，“个性化医疗”的实践比“个性化医疗”本身这个词的出现还要早。新的分子检测方法，通过对个人基因、蛋白、信号转导和癌症细胞突变的精密探测，更好地确定了患者的疾病进程，从而提出最有可能成功的治疗建议。

癌症遗传学是医学遗传学的一个特定领域。他关注的是癌症的遗传风险。目前，有少数癌症易感综合征具有常染色体显性遗传方式，导致特定癌症风险的显著提高。据估计，家族癌症占所有癌症的约5-10%。然而，可能对于没有显著家族史的个人，影响力较小基因变异，也能提供更精确的癌症风险评估。

从长远角度看，个性化医疗通过更精确的诊断，预测潜在疾病的风险，提供更有效、更有针对性的治疗，预防某种疾病的发生，比“治有病”更节约治疗成本。

什么是精准医学

自奥巴马总统在国情咨文演讲中从国家战略层面提出“精准医学计划”以来，精准医学迅速成为全球医学界热议和关注的焦点。然而，国内多引用“精准医疗”这一概念，或者将“精准医学”与“精准医疗”混用，致使“精准医学”与“精准医疗”的概念模糊，两者之间没有明显的界定。那么我们先来看一下医学和医疗的概念。医学（Medicine），是处理人健康定义中人的生理处于良好状态相关问题的一种科学，是以治疗预防生理疾病和提高人体生理机体健康为目的。狭义的医学只是疾病的治疗和机体有效功能的恢复，广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。医疗，中文释意为医治或疾病的治疗；英文解释为medical; medical treatment; give medical treatment to somebody; medical attendance; medical care; hospitalization; remedy; benefit等。显然，医学与医疗是两个截然不同的概念，所以“精准医学”的概念应该偏向于医学学科层面，而“精准医疗”的概念应该偏向于疾病的诊断治疗层面。

2004年，新英格兰杂志发表 了一篇精准医学的标志性论文，这篇文章描述了一个癌症患者的治疗过程：用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标，再辅以有针对性的化疗药物治疗小细胞肺 癌，即所谓的“精确打击”，以代替肿瘤治疗中的放疗、化疗、手术等地毯式轰炸手段，不仅可以提高治疗效率，还能降低患者痛苦程度和经济负担。

普遍的观点认为，欧美国家的精准医学大多围绕最难治愈的肿瘤、白血病基因测序和治疗开展，著名医学期刊《柳叶刀》曾刊文指出，50年抗癌之战收获不大，胰腺癌五年生存率只有4%，而抗癌药物支出每年增长15%。

事实上，美国版“精准医学”中的关键词为基因测序、肿瘤、个性化，奥巴马曾这样解释，“把按基因匹配癌症疗法变得像输血匹配血型那样标准化，把找出正确的用药剂量变得像测量体温那样简单，总之，每次都给恰当的人在恰当的时间使用恰当的疗法。” 从中可以看出，美国强调的基因组、蛋白质组学等大多存在于分子层面，并以癌症等重大疾病为主要攻克对象。

美国国立癌症研究所（NCI）认为，精准医学是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断和治疗的医学。其中关键词是遗传学信息与诊断和治疗。而遗传学信息基本上涵盖了目前癌症分子诊断和精准治疗的分子生物学基础。。这包含了 5 个方面的遗传学变异：①单个碱基的突变，如 EGFR 基因突变；② 额外的基因拷贝（即基因扩增），如乳腺癌 HER2 基因扩增；③大段缺失，DNA 的缺失可能导致那些在阻止或控制癌症生长方面发挥重要作用的基因的缺失；④基因重组，如大家非常熟悉的 ALK 融合基因；⑤基因突变引起的表观遗传学改变，如现在常提到的甲基化、微小 RNA等。

什么是精准医疗

国家973计划首席科学家、中国科学院副院长、中国协和医科大学副校长、国家精准医疗战略专家组负责人詹其敏院士认为，精准医疗是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类和诊断，制定具有个性化的治疗方案。 “2015清华大学精准医学论坛”上，在“会议指南”材料的第一页给出的定义是：“精准医学是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴。” 中国科学家眼中的精准医疗与美国精准医学存在较大差异，其义更加宽泛，现代科技中不局限于分子层面，且加入了其他科技以及传统医学，并把有效与安全、经济，个体和社会效益放在同等重要的地位，故中国用“精准医疗”的概念比较准确。

《全球癌症报告2014》显示，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球癌症发病人数的1/5；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的1/4。很多患者在发现癌症之时已经到了晚期，失去了治疗的最佳时机。专家介绍说，美国恶性肿瘤患者5年存活率达到85%，我国患者5年存活率仅为25%。提高我国肿瘤诊断和治疗技术迫在眉睫，特别是对于癌症的提前检测，将显着提高肿瘤治愈率和患者的生活质量。

综上所述，精准医学就是根据每个病人的个人特征量体裁衣式地制定个性化治疗方案，它是由个性化医疗联合最新的遗传检测技术发展起来的。遗传检测并不仅仅是指基因检测，其范围更广，是对受检者与相关微生物的遗传物质及其产物进行检测，为疾病诊疗、健康管理提供信息与线索。而精准医疗是集合现代科技手段与传统医学方法，应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴。精准医疗靠什么精准

什么是精准医疗？

精准医疗（Precision Medicine）是近几年兴起的疾病治疗方案，它强调在治疗时考虑个人的基因变化，环境影响，生活方式等。基于患者的遗传信息的诊断测试结合其他分子或细胞的分析结果，再针对性地选择适当和最佳疗法。支持技术包括分子诊断，成像和分析软件。

美国在今年的国情咨文中提出“精准医疗”大型医学研究计划，并计划于2016年投入2.15亿美元研究经费，以“引领一个医学时代”。这一计划还将采集逾百万名志愿者的基因信息，作为研究对象。此消息一出，不仅在美国国内引起震动，而且引起了全世界对基因检测和精准医疗的关注，我国的精准医疗研究也在积极跟进，精准医疗正从概念走向临床。

医疗的3.0版

美国影星安吉丽娜·朱莉通过基因检测发现未来罹患乳腺癌的概率达到80%，为此她接受了乳房切除手术。这则新闻让大家对“精准医疗”有所了解。

早在2004年，新英格兰杂志发表的一篇论文描述了一个小细胞肺癌患者的治疗方式——没有采取放疗、化疗、手术等杀伤面、杀伤力都很大的措施，而是用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标，有针对性地采取化疗药物治疗，对癌细胞完成“精确打击”，不仅提高了疗效，还最大限度减轻了患者痛苦和医疗费用。这被视为是对精准医疗的最早论述，为人们展示了精准医疗的新模式。

什么是精准医疗？美国国立卫生研究院(NIH)给出的定义则是：一个建立在了解个体基因、环境以及生活方式基础上的新兴疾病治疗和预防方法。

要想实现对疾病的预测，人们就要深刻了解自己的遗传和基因组学信息，因此精准医疗将遗传和基因组的信息作为临床治疗的出发点。

中科院基因组研究所所长于军认为，说到精准医疗就必须提到上世纪90年代初启动的人类基因组计划，这个耗时长达10年之久、花费10亿美元、由来自全世界16个国家科学家共同完成的庞大科学项目，起因是为了攻克癌症，而其最伟大的成果在于开启了测序技术研究的序幕。从人类基因组计划到肿瘤基因组计划等多个大型基因组研究计划，再到这次的精准医疗计划，美国在按照既定目标一步一步向“精准医疗”迈进。

基因组学的发展为现代医学走向精准医疗之路提供了基础。“对于传统医疗、现代医疗而言，以基因组学为特征的精准医疗可以被称作医疗的一次革命，是医疗的3.0版。”

破译“不得病的秘密”

美国一对龙凤胎出生后就患上了遗传性的肌无力，这种病会使人失去活动能力，著名科学家霍金患的就是这种疾病。孩子的父亲是从事生物技术工作的，经检测孩子和全体家人的基因，结果证明两个孩子患有多巴胺分泌系统障碍，属于基因缺陷。针对这个结论，两个孩子补充了所需的多巴胺类药物，现在他们已经能够在大学里正常地学习和生活了。《科学》杂志刊登的这则案例为人们点亮了治疗罕见病的曙光。

中国有大于5.6%的孩子有各种各样的出生缺陷。“罕见疾病听起来罕见，但是加起来一点都不罕见，”华大基因CEO王俊将罕见病形容为生命程序代码试错的结果，“如果在孩子出生之前先查一下父母有没有基因突变，孩子发生突变的概率有多少，看一下基因程序是不是匹配，就能很好地避免出生缺陷。”

精准医疗究竟会使人们在哪些方面获益？可以确认的是，首先，通过基因测序技术可以预测未来可能会患有哪些疾病，从而更好地预防；一旦患上了某种疾病，可以进行早期诊断；诊断后用药的靶向性也更强，病人将得到最合适的治疗和药物，并在最佳剂量和最小副作用，以及最精准用药时间的前提下用药。疾病的护理和愈后效果也将得到准确的评估和指导。

同一疾病对于不同病人来说，关系发病的基因和基因产物可能很不一样。当前的肿瘤治疗正逐渐从宏观层面对“症”用药向更微观的对基因用药转变，实现“同病异治”或“异病同治”，精准治疗成为肿瘤治疗的一个趋势。

目前，相当多病例依靠现有技术手段确诊不了，因此治疗过程中难免盲目用药，这样做不仅造成医疗资源的浪费，还有可能给患者带来伤害甚至造成“超级耐药菌”的产生。因此，对疾病的“精准”打击非常重要。

生物芯片北京国家工程研究中心主任程京院士举例，结核病是全世界最主要的传染病之一，我国约5.5亿人感染过结核分枝杆菌。由于诊断技术所限，大量患者被误诊、漏诊。不仅如此，我国也是世界第一大结核耐药国，患者在治疗时没有得到合适的耐药性检测。耐药结核菌的危害已日益凸显，未来可能出现以耐药菌为主的结核病流行。为有效遏制这一趋势，就需要进行结核分枝杆菌耐药基因检测，医院再根据检测结果定制个性化治疗方案。而个性化医疗正是精准医疗的主要内容。

精准来自于数据

“生命科学已经不再像以前那样简单地在实验室里做实验。从基因到表型，是一个巨大的海量数据的输入。比如，对身高基因的判断，到底跟哪个基因有关系？现在不清楚，怎样才能弄清楚？需要检测一百万人的基因数据。如果拥有了一百万人的基因数据，我们可以很准确地把一个人的身高预测出来。”王俊认为美国启动的一百万人基因测序计划意义重大，中国应尽快跟进。作为全球基因测序领域的旗舰，华大基因正在致力于建立一个基于数百万人DNA的大规模数据库。

精准医疗的核心是把人群细分，将病人个体化的行为和数据进行精准的解读，给出精准的解决方案，这个过程非常复杂，需要大量的医疗数据。精准医疗之所以精准，很重要的一个原因是获取了大量的数据。

对各种群体进行相关数据的采集，是分析、解读的基础。经过几十年的发展，基因测序仪器发展到高通量新一代，使基因测序的成本大大降低，并能大幅提高检测的效率和准确性，这为精准医疗提供了技术保障。“大数据”技术的发展为基因技术开启新阶段提供了基础条件。华大基因战略规划委主任朱岩梅告诉记者，一个人的全基因图谱产生的数据大概是60兆，如果要研究其遗传关系，还要建立其家庭基因档案，这就需要采集、储存海量的数据。高效低价的解读技术为基因组学技术在医学领域的应用开辟了更广阔的空间，对攻克癌症，防控常见疾病，治疗罕见遗传疾病，保障健康等创造了条件。

近年来，中国在精准医学领域积累了一定基础。以高发病的诊断为例，程京院士介绍，结核病菌快速诊断、结核耐药、乙肝耐药检测、宫颈癌诊断、不明原因发热、腹泻以及细菌耐性诊断方面已经走在了世界的前列。

我国2014年开放了二代DNA测序试点实验室，开放了无创产前诊断、遗传病、肿瘤等方面的基因组学诊断。造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用准入审批日前取消。在此之前，国家卫计委、科技部等多次出台政策，并组织生物医药等领域专家对精准医疗、基因测序等开展研究。国家卫计委相关人士透露，精准医疗计划有望列入国家“十三五”科技发展规划。

从个性化治疗到精准治疗

21世纪初人类基因组计划完成时提出了个性化治疗（Personalized Medicine）这个理念，主要旨在希望用测序得到的遗传标记来判断病人是否对药物有应答，以便针对每个病人进行治疗，然而，疾病往往是多基因的，很难从一个简单的角度判断。2011年，美国国家科学院的研究人员出版了一本题为“走向精准医学：建立和知识网络的生物医学研究疾病的新分类”的报告，首次提出精准医疗的概念，提出“新分类学”，将在传统的疾病症候之外通过潜在的分子以及其他因素来区分疾病，并提出建立新的数据网络，将治疗过程中的患者临床数据和生物医学研究结合起来。　据美国国家研究委员会的一份报告，“精准医学指根据每个患者的个体特征定制医疗，并不是像字面上意味着为每个病人创建特有的药物或医疗设备，而是指将患者根据对疾病的易感性,疾病的生物机制和预后，对治疗的反应等等分类成不同亚群。这样再针对性地进行预防或治疗，减少费用和副作用。尽管术语“个性化医学”也用于传达这个意思，但有时被误解为暗示独特的治疗可以被设计为每个病人单独的【2】从制药行业（比如著名制药公司辉瑞的网页）来看，这两个词有着不同的定义，概括来说，精准治疗这个概念比个性化治疗更为广泛和全面。

这几年得益于大规模生物数据库的建立（比如人类基因组测序），高通量组学的发展（如蛋白组学，代谢组学等），以及各种检测手段的兴起，还有计算和分析大规模数据的发展，精准治疗飞速发展。目前精准医疗的主要进展集中在癌症治疗领域（病人存活率得到了显著提升）。

癌症的精准治疗理念

癌症的本质是多基因的遗传疾病，随着肿瘤发展，癌症细胞仍然在不断地进行分裂和增殖积累突变，有高度的异质性，其基因组具有不稳定性。近年来我们意识到癌症的分类按照简单的组织部位是不够的，药物的单一治疗效果也不理想（有效率仅有20%）。比起传统的病理报告，基因组测序信息能提供更加精准有效的分型诊断。要理解癌症，我们首先要识别那些导致癌症风险的异常基因和蛋白质，才能更好地进行精确的癌症诊断和开发针对性疗法。目前NCI开展多项临床研究，目标是使癌症的分子表征成为准确的诊断和治疗的临床标准；鉴定和发展可匹配至肿瘤分子特点的疗法，成功地控制疾病。同时还开展基因组学和癌症生物学，免疫学和免疫治疗，癌症成像等方面的研究来配合。

癌症精准医疗需要基因检测和大数据分析来进行治疗用药指导。首先通过基因检测获得患者基因变异的信息，如通过高通量测序方法（Next-Generation Sequencing，NGS）获得肿瘤DNA的突变、基因拷贝数变异、基因移位和融合基因等海量基因变异信息，这个环节的关键是检测技术的精确性及所检测标本所反映信息的全面性。组织样本的主要来源是活检得到的肿瘤组织，缺点是异质性导致信息不全面或者由于动态的肿瘤基因变化导致不准确，目前也有研究利用外周血中的游离肿瘤细胞或肿瘤DNA进行测序诊断的。

现在全基因组测序还是比较昂贵并需要较长的分析时间，覆盖中等到低，对于关键低频亚克隆突变检测不敏感，因此目前大多数的基础研究和临床应用都使用NGS针对目标基因或全外显子组进行测序（这样测序成本可以降低100倍）。测序技术近些年已经经过了四代发展，第一代技术Sanger，第二代以2005年左右Roche公司的454技术,Illumina公司的Solexa、HiSeq技术和Life Tech公司的SOLiD技术为标志，优点是通量大、精度高（99%）、价格相对低廉（千元以内），速度快（3-5天），目前已经非常成熟，是市场主流，但缺点是reads（读长）较短，后期比对基因组数据和生物信息学处理复杂。第三代（如Pacific Biosciences公司的SMRT单分子实时测序技术）利用DNA聚合酶，测序过程无需进行PCR扩增，可同时测甲基化，也可进行RNA测序，可以提供更长的读长，但目前比起二代成本较高，通量和准确率不够高；第四代（如Oxford Nanopore Technologies公司的MinIon纳米孔单分子测序技术）刚起步，利用纳米技术，仪器体积小，相信未来技术成熟实现低廉快速的全基因组测序之后会加速其在基因诊断中的应用。 测序的海量结果需要通过大数据分析解码基因变异信息，如何正确地建立模型、去除噪音、筛选出有价值的信息就十分重要，精确性是关键。基因组变异有单核苷酸变异（SNVs）、插入（Insertion）、缺失（Deletion）、拷贝数变异（CNV），基因组结构变异(SV)等。现阶段生物信息学分析主要集中在分析人体基因组的SNV和插入缺失检测，样本量较少和NGS测序技术的局限使CNV和SV分析较少，精确性不够。

相关统计数据显示：目前约有2500多种疾病已经有了对应的基因检测方法，并在美国临床合法应用，甚至基因检测已成为美国疾病预防的常规手段之一，美国癌症基因组图谱（TCGA，The Cancer Genome Atlas）收集了原发性肿瘤手术中切除的肿瘤组织进行NGS测序,已经建立30个最常见的癌症类型的资料。在我国，华大基因等也积极地开发相应的测序仪器和服务，其单细胞测序技术刚刚获得FDA专利。除了DNA测序，RNA测序也是未来重要方向：最新有研究表明前列腺癌患者的RNA测序可以帮助诊断和预测哪种治疗方式更适合患者。

测序分析的结果可以用于用药指导：可以测药物反应分子标志，比如药物耐药性、药物代谢等的分子标志。从而预测病人反应，精确指导用药（下文将详细介绍靶向药物和其他疗法）。

总之，测序技术的突破，极大的提升了我们发现肿瘤相关基因突变的能力。大规模的基因突变信息与肿瘤临床表现（如药物敏感性）的相关性分析，可以发现指导抗肿瘤用药的新分子标志，帮助发现哪些特定药物可以用于特定的DNA突变组合，从而大大提高用药的效率与效益。

疗法和药物发展

1.靶向药物的发展

靶向药物以肿瘤细胞分子机制为基础，针对特异性的分子靶点研发药物，可以针对变异基因、蛋白或者特定的受体和通路，比起传统的化疗药物疗效好，副作用大大减少。主要都有信号转导抑制剂,诱导细胞凋亡的靶向药物，血管生成抑制剂，免疫系统类药物等。常见的是针对癌细胞信号通路的酶或者生长因子受体，有单克隆抗体（后缀为-mab）和酪氨酸激酶抑制剂（后缀为-nib，替尼）。第一个真正意义的特异靶向药物是2001年上市的药物伊马替尼imatinib，是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），针对慢性粒白血病患者的融合基因变异，极大地提高患者生存率。针对癌症类型和亚型基因开发的有效的治疗药物已经有很多，不少药物在批准上市后还逐渐开发出更多的适应症。乳腺癌药物曲妥珠单抗trastuzumab（赫赛汀Herceptin）针对HER2受体，最初适用于乳腺癌晚期治疗，后来发现对于其他HER2阳性的癌症治疗也有效果。吉非替尼gefitinib和厄洛替尼erlotinib能够抑制肺癌患者表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶(TK)胞内磷酸化。西妥昔单抗cetuximab和帕尼单抗panitumumab针对EGFR受体。贝伐单抗针对VEGF，阻断血管生成。下表总结了部分常用的靶点和药物。靶向药物的挑战是：癌症基因组也在进化，会产生耐药性的问题。

靶向药物进一步的发展有抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADC)，将抗体和毒素连起来。如Brentuximab vedotin（Adcetris),针对CD30，治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和全身性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。ado-Trastuzumab emtansine(Kadcyla)是在herceptin上连接毒素DM1,用于HER2阳性乳腺癌的二线治疗。但ADC药物结构非常复杂，开发涉及抗体，细胞毒素，以及复杂的化学偶联技术，生产工艺和监管难度大于传统的生物药和小分子化学药。

2.免疫疗法的突破

目前癌症预防的疫苗有宫颈癌疫苗。首个FDA批准的癌症治疗的疫苗是前列腺癌疫苗sipuleucel-T（Provenge,普罗文奇），它利用自体免疫细胞，呈递重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原蛋白。

癌症免疫疗法是近些年的热点，第一个真正的癌症免疫药物易普利姆玛Ipilimumab(Yervoy), 针对CTLA-4,激活杀伤性T细胞，用于治疗晚期黑色素瘤。PD-1抗体药物Opdivo（Nivolumab）激活癌细胞凋亡途径，对于晚期黑色素瘤还有非小细胞肺癌这些以往无法治愈的疾病有很好的疗效。Pembrolizumab(Keytruda)和Gefitinib针对PD-L1。现在Yervoy和Opdivo联合药物疗效也正在研究中。更多的检查点抑制剂和疫苗将陆续问世。

免疫细胞疗法有LAK，CIK，DC-CIK，TIL等，近两年嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）获得颠覆性的突破。CAR-T是特异性免疫疗法，从患者血液中分离出T细胞，通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列的融合蛋白表达到T细胞表面，这样scFv通过跨膜区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经回输患者体内后大规模扩增，能够以非MHC限制性的模式表现强效的抗癌作用。但局限性是有副作用风险大（细胞因子释放综合症），费用非常昂贵。目前国内外（国外公司有Juno,Kite等,国内北京301医院，安科生物等）都在积极开发CAR-T临床试验。

3.精准放疗和化疗

近距离精准放疗：比如在成像技术进步的辅助下，实现精确定位，比如通过CT确定肿瘤和周边组织位置，进行立体三维的放射治疗。

精准化疗药物释放：最新的进展如“智能纳米载药”，在荧光图像的引导下通过近红外激光定点，定时，定量的控制肿瘤部位的药物浓度和局部温度，精确控制化疗药物的释放。

精准治疗其他技术发展

1.成像技术

在癌症诊断中，最常见的是MRI(磁共振成像)，PET(正电子发射断层扫描)和CT(计算机断层扫描)技术。但是受灵敏度限制（>5mm）难以进行早期癌症诊断。未来的发展方向有：标准化成像，图像分析工具的进步，数据处理和计算方法的发展，和其他数据来源结合进行临床验证（例如体外诊断测试，家族史，病人的人口统计，基因组学）等等。海内外最新的研究进展有利用高分辨率的光声层析成像发现早期癌症细胞；放射性药物激发荧光成像（REFI）提高灵敏度到2mm，非常利于早期诊断；限制光谱成像MRI（RSI-MRI），更为精确的定位肿瘤组织；利用荧光显微镜实时观测活细胞中药物的作用情况，从而筛选出潜在药物，加快药物研发；双重追踪体内受体浓度成像（RCI）技术。基于分子成像的新算法是挑战，展望未来，高精度灵敏度的成像技术不仅会在癌症的早期诊断中发挥作用，还可以运用于其他疾病（如代谢紊乱，神经系统疾病）的精准治疗中。

2.组学发展

除了前面提到的高通量测序技术，组学发展也是重要的部分，包括转录组学，蛋白组学，代谢组学，fluxomicx(代谢通量组学)等。

代谢组学：

通过质谱和核磁共振分析，可以得到不同表型疾病的代谢物情况，一般指分子量小于1000，包括糖，氨基酸，脂质，有机酸等。代谢物直接表现疾病状况，放大了基因结果，并且种类数量远少于基因和蛋白数目。代谢物谱和基因组学，转录组谱类似，被认为是非常接近疾病表型的。癌症发展中代谢途径往往会改变，这和抗药性也有密切的联系。目前多种癌症都有一些代谢组标志物诊断方法（包括膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，食道癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌和泌尿生殖道癌）。基于代谢物的研究主要有：正常组织和肿瘤组织代谢物比较，示踪剂标记的代谢物成像，不同阶段的体液检测。还有许多潜在的代谢生物标志物，需要进一步的评估和验证（比如在临床上进行病人的纵向研究,建立和其他生物标志物之间的相关性等）。示踪剂的发展可以提高成像准确度，监测肿瘤发展。现在临床上广泛应用的FDG-PET检测，缺陷是有很多假阳性（受炎症影响），目前很多新的PET示踪剂正在临床研究中，比如：FLT-PET有希望区分炎症和恶性肿瘤，并且还可以使PET诊断为糖酵解较少的癌症。超极化13C标记的丙酮酸剂MRS成像（磁共振波谱分析）比H标记的MRI对恶性肿瘤诊断效果更好。未来发展方向是建立可重复的、廉价的代谢物分析方法，和其他组学结合起来方便诊断。总之代谢物特定的癌症诊断和治疗仍然具有挑战性.【9】

表观基因组学：

主要指甲基化，组蛋白的翻译后修饰（如乙酰化，磷酸化，泛素化等），还有miRNA。癌症患者样品的甲基化，组蛋白和miRNA表达谱已有大量的生物标志分子应用于有效治疗癌症。甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷和地西他滨已被美国FDA批准用于临床治疗骨髓增生异常综合征。近年来确定了很多肿瘤特异性的miRNA，可以有针对性地进行治疗。表观遗传机制在癌症发展中的重要性越来越受到重视，为提高疗效提供巨大潜力。

精准治疗海内外动向

美国：2015年1月奥巴马宣布了精准医疗计划（PMI，Precision Medicine Intiative），2016年度财政预算中将有$2.16亿的科研经费用于积极推进精准医疗，并为精准医疗确定了短期和长期的目标。短期目标包括在癌症研究领域不断扩大应用。NIH（美国国立癌症研究所）希望基于疾病的基因和生物学知识，来寻找新的更有效的癌症治疗方法。长期目标则集中在大规模引进精密医药卫生和医疗保健的各个领域。美国国立卫生研究院计划收集包括美国各地的1万多名志愿者的基因数据、生物样品和其他健康信息。分析大范围数据来更好的预测疾病风险，了解疾病是如何发生的，并改进诊断和治疗策略。【10】

英国：政府创新中心将推出一个“精密医学弹射器”计划，-旨在加快精密医学的发展，2015年10月26日宣布将建立六个中心，每个中心将作为英国的整体网络内的区域精密医学活动枢纽，在剑桥总部进行统筹，以更精确地了解疾病，以及有更可预测的、更安全、成本效益高的治疗方法。

中国：2015年3月，科技部召开了国家首次精准医学战略专家会议，计划在2030年前，中国精准医疗将投入600亿元，其中中央财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。最近精准医疗计划已经完成了论证，“十三五”期间将启动“精准医疗重点科技研发计划”，并将选择性地在全国各个具备条件和优势的区域中的医院和社区内建设示范中心。

精准医疗的挑战和困难

现在我们已经进入了精密医学的时代，也有了一些对关键的致癌驱动因子的抗癌药物。开发研究靶向药物可以说是今天癌症医学最重要的挑战。

现在很多靶点还没有可用的药物，罕见的分子亚群需要开发高选择的靶向药物，这是制药的重大挑战。药物的研发是非常漫长和昂贵的过程，这也就相应增加了患者的治疗费用，目前靶向肿瘤治疗的费用现已普遍超过10万元/年，大部分却只延长患者几个月的生命。那么这就有一个成本效益的问题，在患者的突变只存在10%的人群的情况下，如果药物只延长患者3个月的生命，针对这种突变的药物应该被开发吗？只要药物能够使患者延长至少一年的生命，就应该支持吗？美国自1982年开始针对一些罕见疾病鼓励研发药物（通过经费支持，快速审批，缩小临床规模等方式），这几年有不少药物公司研发了Orphan Drug（孤儿药），但这些药物都十分昂贵。这些药物的费用应该由谁来买单？欧洲医保拒绝了一些昂贵的丙肝药物，并促使药物定价打折，美国保险公司对昂贵药物临床使用的费用和报销审批也十分谨慎。

成功治疗癌症的一个主要障碍是耐药性。耐药性的潜在原因有很多：1是癌细胞的表面上表达更多P糖蛋白会把药物从细胞内移动到细胞外，目前针对P糖蛋白的抑制药物已经研发到了第三代但还没有很好的临床结果；2是肿瘤基因变异克服信号通路，机体自身反馈回路的影响，不同信号通路的相互作用，信号通路抑制后发展出的其他逃逸机制等，3是肿瘤细胞凋亡机制有缺陷。未来将有更多的研究以揭示耐药机制，比如：从获得的癌症组织发展癌症模型，揭示耐药机制；分析循环血液样本中的肿瘤DNA和肿瘤细胞，预测肿瘤的复发；临床试验测试靶向药物的组合，以发现克服抗药性的方法。

还有一个挑战是评估病人肿瘤的成本，这不仅包括测序费用，还包括其他的相关过程的费用，如简历基因数据库，管理分享数据等。目前，在临床试验中往往需要招募需要招募来自多个医疗中心的患者才能满足临床试验所需的患者数目，则需要跨机构共享数据以提高效率。因此要发展兼容的电子系统，制定公共的数字医疗数据的标准。比如美国目前有一个非营利组织—纽约市临床数据研究网络—收集了22家机构记录和管理临床数据600万条记录，包含数万种数据类型，从简单的检验结果（比如血液中钙水平）到磁共振成像扫描结果，其最终的目标在于纳入基因组数据，并纵向跟踪患者。

数据库的建立同时也提出了隐私和伦理方面的问题。如何在录入中央数据库的过程中保证病人数据的匿名。病人应该对自身的健康数据享有哪些权利？这种数据是否应该被国际共享呢？进一步确定规范，征得病人同意，确定分享的内容范围都是需要做到的。在伦理方面，人们通过检测得到基因信息有助于更好地预防疾病，但同时是否会造成心理压力？如何保护病人隐私，会不会体检结果造成保险公司或者是用人单位的歧视？

展望

随着人类对癌症认识的不断加深，精准医疗的必要性与迫切性已经得到了医疗界和各国政府的广泛重视。未来：表遗传学方向将继续揭示甲基化是如何调节基因表达，加深我们对癌症的理解。新组学（蛋白质组和代谢组等）可以揭示癌症生物学的其他层面，对进一步理解癌症生物学和药物开发有重要作用。临床试验数据整合和标准化将为精准治疗的下一步发展奠定基础。未来的方向将是生物学，病理学，计算机等多学科的协作，开发新的分子诊断测试，进一步收集患者测序数据并使其方便共享和搜索，发展基础研究到临床数据的整合网络，建立新的数据统计和风险预测模型等。随着各项配套技术的日趋成熟与完善，精准治疗将在癌症治疗中发挥越来越重要的作用。我们有理由对未来充满希望。