病例丙戊酸钠相关高氨血症脑病病例分享

小圆桌第六次会议因为疫情的缘故改为线上会议，由睿姐分享了一例丙戊酸钠相关高血氨症脑病。该病例于2019年发表于Am J Psychiatry。

1. 病史回顾

Mr. A，男，26岁。

临床表现：2年前有过一次躁狂发作，不伴有抑郁体验。一周前整日酗酒及吸大麻，冲动易激惹。情感高涨（冲动），思维奔逸（滔滔不绝，随境转移），活动增多、意志行为增强（好交友，爱花钱），睡眠需求少（不眠不休），夸大妄想，有视觉和听幻觉及其相关的妄想。以“急性躁狂状态”收入院。

2. 入院检查

查体：BMI20，营养可。体格检查与神经系统检查不配合。

辅助检查：PANSS评分103，神经认知功能检查不配合。

实验室检查：血生化指标未见明显异常。尿检大麻素（+）。

影像学检查：MRI（-）。

3. 诊疗经过

3.1 入院治疗方案

• 丙戊酸500mg/天，利培酮 1mg/天，劳拉西泮2.5mg/天，后迅速加量。
• 第7天，丙戊酸1200mg/天，利培酮 6mg/天，血药浓度低于治疗范围，躁狂症状未改善，继续加量。
• 丙戊酸2500mg/天，利培酮 8mg/天，劳拉西泮7.5mg/天。

3.2 病情变化

• 第14天，血药浓度达到治疗范围，冲动、去抑制、过于亲密较前改善。
• 第15天，患者抱怨白天服用镇静剂，遂将劳拉西泮减量。
• 第16天，患者仍表现过于镇静。2-3小时后，出现警觉性下降，精神运动迟缓。

3.3 完善检查示

• 脑电图示：病理性改变，δ波活动（频率2-3Hz和振幅50-60mV）和间歇普遍增加（约130mV，对外界刺激无反应），但没有发现癫痫波及任何三相异常波。
• 血常规、凝血、肝肾功电解质均未见异常。
• 血氨：412.2μmol/L（参考范围：14.7-55.3μmol/L）。
• 血丙戊酸浓度 1024μmol/L（约为150mg/L，丙戊酸浓度参考范围：350-700μmol/L，即：50-100mg/L）。

3.4 临床考虑

结果显示联合用药显著增加了血氨及血丙戊酸水平，临床表现为深度镇静，运动迟缓，以及异常脑电。遂考虑：丙戊酸相关的高血氨性脑病？

3.5 处理

丙戊酸停药，每12小时给予2000ml等渗液及40gL-鸟氨酸-L天冬氨酸促进尿素合成及血氨的代谢。

3.6 转归

次日，病人清醒，查血氨51.7umol/L（正常范围），丙戊酸血药浓度525 μmol/L（约75mg/L），3d后降为29umol/L（约4mg/L）。丙戊酸停药4天后，复查脑电图显示正常α节律，无异常发作。

调整方案为：喹硫平 600mg/日+利培酮+劳拉西泮。随后，口服利培酮更换为肌注帕利哌酮。

几周后，Mr.A完全缓解出院，无任何躁狂或精神病性症状：PANSS评分31。

4个月后，为明确患者是否有尿素循环缺陷，实验室筛查了血浆和尿有机酸，并检测了细胞色素P450多态性。

结果显示：

• P450多态性：CYP2C19基因中间代谢型：CYP2C19 (genotype: *1/*2) ，强代谢型CYP2C9 (genotype: *1/*1),CYP2D6 (genotype: *1/*41), CYP3A4 (genotype: *1/*1), and CYP3A5 (genotype:*3/*3)。
• 血清高脯氨酸及亮氨酸和缬氨酸水平升高------酮症。
• 血浆甘氨酸和丙氨酸也中等程度升高--------提示继发线粒体疾病，环境病因。

结果显示：先天尿素循环缺陷筛查（-）。

考虑到：患者血浆谷氨酸浓度87.8mol/L，尿中未见乳糜酸现象，家族史中没有不明原因的男婴死亡，未使用丙戊酸钠时血氨水平正常等因素，遂排除严重的先天尿素循环缺陷。

4. 丙戊酸钠用药须知

• 丙戊酸钠最初作为抗癫痫药物被开发。
• 丙戊酸钠是治疗急性躁狂的一线用药，推荐等级1级，临床证据为a，（年轻女性推荐等级为2级）。
• 药代动力学：抑制GABA代谢酶和GABA合成催化来增加GABA的水平，进一步抑制NMDA受体和神经元的钠钙通道。
• 最常见的副作用：震颤，意识模糊，贫血，血小板减少，恶心和体重增加。
• 严重不良反应：胰腺炎、肝毒性、凝血障碍和潜在的致畸性（与妊娠期暴露有关）。
• 注意：丙戊酸钠慢性治疗时会导致认知功能的恶化、伴有共济失调的帕金森综合征、失聪，但是这些症状都是可逆的，一旦停药即恢复正常。皮质假性萎缩与侧脑室增大都是这种副作用的典型影像学征象，使用丙戊酸钠治疗数周或数年后发现。
• 罕见但严重的不良事件：丙戊酸钠相关性脑病：意识模糊，局灶性神经功能障碍，呕吐，眩晕，嗜睡，认知功能减退，多伴有高血氨症，有时伴有肝病。

5. 精神病患者丙戊酸钠相关脑病

流行病学：1980-2017年期间，共25例报道。最近一项横断面研究发现：综合医院精神疾病人群中，丙戊酸钠诱导的高血氨性脑病发生率2.5%。

临床表现：丙戊酸钠在最初的2周内，症状改善，患者耐受性良好，血药浓度在正常范围，直至突然出现爆发性脑病临床表现。急性的临床发作，以及伴有血氨10倍以上升高，而初始的丙戊酸钠血药浓度在治疗范围内，提示患者可能存在遗传脆弱性。

机制：丙戊酸钠阻断了尿素循环。

丙戊酸通过抑制尿素循环中的血氨清除，引起单纯的血氨升高性脑病。CPSI和NAGS基因多态性与丙戊酸引发的高血氨症有关。

6. 小结

• 不建议将血氨检测作为丙戊酸钠治疗的常规检测项目。
• 本患者脑病征象明显。在很多情况下，临床症状没有如此明显。在丙戊酸钠治疗期间如出现显著精神神经系统症状，如认知功能恶化，共济失调，震颤，定向力障碍和意识改变，应立即采取措施，即使丙戊酸钠水命及肝酶均正常，也应检查血氨和脑电图。当丙戊酸钠与肝酶诱导的抗癫痫药或抗精神病药联合使用时，血氨升高风险增加。