【ESVS 2021】（一）静脉血栓管理的临床实践指南（译）

作者：郭平凡[1] 

单位：福建医科大学附属第一医院[1]

1. 一般方面

1.1.目的和方法

欧洲血管外科学会（ESVS）已经制定了一系列临床实践指南，以治疗血管疾病患者。他们的目的是协助临床医生选择较佳的治疗策略，以实现较佳的治疗效果。

这是关于静脉血栓形成的第一篇ESVS指南。2017年，ESVS指南委员会（GC）启动了制定这些指南的流程。本指南涉及下肢急性深静脉血栓形成（DVT）（除非另有说明）、上肢DVT（UEDVT）、浅表静脉血栓形成（SVT）和少见部位的血栓形成。该指南除了涵盖治疗方法之外，还包括调查、健康经济学，还包括特殊患者人群。静脉血栓形成的主题很大，因此指南的范围仅限于管理静脉血栓患者和其他面临这种情况的临床团队可能经常遇到的情况。此外，所有新的ESVS指南都考虑了患者的观点。

本指南文件是由指南撰写委员会（GWC）的16名成员编写和批准的。 GWC主要由ESVS成员组成，还包括来自其他的研究血栓形成的杰出专家，他们具有相关的临床经验，卓越的出版记录和学术成就。

本指南中的建议是通过对可用的科学证据进行评估而制定的，并结合专家意见为患者管理创建了实用的指南。这些建议代表了截止发布时可获得的较佳知识。但是，随着技术、可用证据和疾病知识的快速发展，建议可能会过时。当对静脉血栓形成的评估和管理有了重要的新见解时，ESVS会致力于更新指南。

尽管指南的目的是推广该领域专家所说的较佳实践，但不应将本指南文件视为所有静脉血栓形成患者的法定护理标准。该文件提供了指导原则和实用建议，以帮助临床决策。但是，对单个患者的护理可能取决于许多因素，包括症状、合并症、年龄、活动水平、治疗设施、技术、专业知识以及其他考虑因素。

本文件中的临床实践建议使用欧洲心脏病学会评分系统进行介绍。对于每个建议，字母A，B或C表示指导该建议的当前证据水平（表1）。

根据建议是强烈支持干预、弱支持还是强烈反对干预，每个建议分别分为I类，IIa/IIb和III类（表2）。级别数字越小，越支持干预。

1.6.患者的观点

患者和公众参与临床指南制定的重要性已得到广泛认可和接受。患者和公众参与提高了有效性，提高了决策质量，并受到了国家和国际社会的鼓励。

为了提高患者和公众的可及性和可理解性，本指南以纯英文摘要形式编写，并接受了非专业检查。每个子章节为患者执笔的信息，由血管护理专家和一个非专业人士阅读并修改。

2.下肢深静脉血栓形成

2.1.引言

2.1.1.下肢深静脉血栓形成的流行病学与负担

成人首发症状性DVT年发病率50~100/100万，加上肺动脉栓塞（PE），VTE总发病率＞25％，流行病学调查或利用国家或地区的队列进行回顾性研究或利用超声连续观察1~2年进行前瞻性研究。DVT发病率在20~45岁年龄段女性稍高，45~60岁年龄段男性稍高。若扣除特别危险因子（如口服避孕药、妊娠），各年龄段男性发病率均高于女性。年龄每增加10岁，发病率增加2倍。至少每12个中年人就有一例将来会发生VTE，60％VTE在65岁以后发生。非洲裔美国人DVT发病率高于高加索人及美洲原住民，而亚洲人（中、韩）发病率则较低。VTE发病率有季节性、冬季较高，2月份最 高。原发性DVT后，第一年复发率10％，5－8年内复发率30％（见表13、14）.尽管过去20－30年癌症、创伤及肥胖发病率在增加，有更多的医学诊断工具应用使意外发现VTE占比有提高，但VTE年发病率没有变化。

2.1.2. 危险因素   没有明显诱因的DVT，称之为原发性DVT。DVT危险因素分为遗传性及获得性两大类，多数DVT危险因素为获得性的，继发性DVT危险因素包括癌症、急性内科病、手术、创伤、制动、肥胖、炎症性疾病、感染、激素治疗、妊娠（特别是产褥期）、长途旅行、近期住院、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）。原发性静脉曲张仅是DVT低危因素。久坐不动综合征（seated immobility syndrome）也是DVT潜在危险因素。最常见遗传性危险因素是非－O型血型，其与VTE危险因素倍增有关联。另一种常见的易栓症是杂合的FⅤ Leiden基因多态性（heterozygousfactor V Leiden genepalymophism），该人群VTE风险较普通人增加3－8倍。重型易栓症（severethrombophilia）包括纯合子FⅤ Leiden、抗凝血酶（AT）缺乏。蛋白C或S缺乏及APS。重型易栓症使VTE风险增加20－80倍。动脉血栓栓塞的重要危险因素（如高血压、糖尿病）是VTE低危因素。恶性肿瘤患者结合D－二聚体指标是一项极其有效的临床预测模式，单项临床因素（肿瘤位置分类）能预测VTE风险。

2.1.3. DVT病理生理   不同病人DVT的精确病因不同，但涉及血栓形成主要病理生理是促凝活性（procoagulant activity）增加，引发促凝活性增加的原因与血液异常、血流异常及血管壁损伤有关（Virchow triad）。血流异常，又称静脉血流淤滞，可能是外压所致，如动脉瘤、肿瘤或右髂总动脉压迫，长期压迫引发局部静脉壁纤维性增生，狭窄甚至闭塞，典型例子是May－Thurner 综合征（又叫髂静脉压迫综合征）。血栓形成引发静脉流出道阻塞，远心侧回心血流减少，压力增高，血管壁周围炎症，最终出现特征性DVT症状及体征，表现为患肢肿痛，以小腿明显，髂股DVT症状可以累及大腿。炎症反应减轻后，症状缓解，小腿深静脉自然复通率80％，而髂静脉段的近20％。长期静脉阻塞引发慢性静脉流出道阻塞及继发性静脉瓣损伤，返流。静脉阻塞及返流或并存可能引发post－thrombotic syndrome （PTS）。诊断PTS的第一条件是首发急性DVT发作后三个月，PTS的症状及体征逐年加重。DVT极端临床表现见于髂总及髂外静脉阻塞，患肢深浅静脉及侧枝急性完全阻塞，造成所谓股青肿（phlegmasia cerulea dolens，见章节2.10）。抗凝治疗能降低PE风险及预防血栓延长，血栓溶解取决于受累静脉段内源性纤溶活性。

2.1.4. DVT临床表现  原则上，血栓越靠近心端、流出道阻塞越完全，血流动力学紊乱越明显，临床症状体征越严重。下肢DVT三个解剖分型中，既髂股段、股腘段、膝下段（见章节2.2.2.1），髂股段DVT症状最明显；膝下DVT症状相对轻，甚至无症状，主要取决于侧枝引流受累程度。高达80％DVT无明显临床症状，疼痛可以是仅有的表现。而髂股急性DVT肿痛明显，活动受限，腹股沟及以远肢体肿，这些与盆腔区域侧枝引流受限有关。近端DVT浅静脉高度充盈。源于髂静脉DVT，早期特征是腰背痛。有几种肢体疾病易与DVT混淆，包括淋巴肿、SVT、PTS、蜂窝织炎，腘窝囊肿破裂及创伤。孤立性膝下段DVT约占30％，髂股段约占30％。髂股段DVT多见左下肢，可能与右髂总动脉骑跨过左髂总静脉有关。下肢急性DVT症状体征与病人体位及全身症状有关，如卧床的病人，肿胀的部位是低位（臀部）。重症病人可能无主观症状，这种现象在重症病房是很常见的。

2.1.5. DVT卫生经济学   反复住院、门诊就诊，DVT±PE的经济负担是实实在在的，若出现抗凝并发症（出血或HIT）、DVT远期并发症（如PTS、慢性血栓栓塞性肺动脉高压），费用则更高。利用卫生经济学模型分析，欧盟28个国家，2014年费用支出估计15~132亿欧元，可节省的费用5~73亿欧元，提示更多的预防措施，优化门诊治疗，尽早出院可以节省费用。最近一项回顾性分析，美国VTE费用负担，每年新发VTE事件375,000~425,000例，保守估计健保系统每年支出70~100亿美元，远超欧盟。

2.2. 诊断与调查

2.2.1. DVT诊断与影像策略

2.2.1.1.临床评估与检测前的可能性评分   DVT有几个临床特征，包括症状、体征及相关临床危险因素。尽管这些特征有助于考虑DVT，但单项指标不足以肯定或否定DVT诊断。与一些决策工具联用，能获得具体病人DVT可能性大小的初步印象，有助于指导后续治疗策略。

Well DVT评分表研究最透彻，是被认定的临床检测前的评估工具，见表3。有二组法及三组法评分；二组法评估为≥2分，DVT有可能，＜2分，DVT不可能；三组评估≥3分，DVT高危。1－2分DVT中危，≤0分DVT低危。Wells二组评分法更简单，应用广泛，三组评估明显优势没有得到论证。尽管Well DVT评分很有用，但低危组仍有5％DVT。鉴于有假阴性风险，评分法不能作为肯定或否定DVT独立标准。与其他检查工具联用，如D－二聚体、超声，有助于提高诊断决策的精确性。各种常用的临床决策工具及D－二聚体不适用于诊断或排除妊娠VTE。

2.2.1.2. D－二聚体  D－二聚体是纤维蛋白降解产物，纤维蛋白形成增加，D－二聚体浓度也上升，如静脉血栓形成。定量测定D－二聚体的灵敏度大约95％，阴性预测值99－100％。假阴性还存在，特别是接受抗凝治疗，下肢远端DVT或症状、体征超过2－3周者，D－二聚体测定的局限性是低特异性（35~55％），引发D－二聚体升高的其它因素会导致假阳性，如感染、癌症、妊娠。老年人D－二聚体基础值随年龄增加，推荐正常年龄调节阈值，但其特异性只有51.1％。

2.2.1.3. 超声检查   有二种有别的超声评估方法，2或3点压迫超声扫描（compressionultrasound searing，CUS）或全肢超声扫描（whole leg ultrasound scanningh，WLUS）。CUS仅检查股总静脉、腘静脉±股静脉的通畅性。腘静脉超声可以看到胫静脉近心端DVT，但远心侧DVT会漏诊。WLUS检查范围更广，从股总静脉到远端深静脉都能扫描到。

对拟是症状性DVT，CUS及WLUS准确率相当，两种方式各有优劣。CUS快速、简单，可重复，普及性高（技术门槛低），但阴性检查结果无法除外远端DVT，再次检查要等待5－7天才有价值。WLUS检查一次性有结论，无需二次检查，全肢检查有助于排除其他病理性改变，WLUS对术者技术要求高，要求更高端的设备，一次检查耗时更长，WLUS能看清临床意义不确定的远端DVT，可能出现过度诊断并接受没有必要的抗凝、出血风险。增加费用支出。所以要有选择地进行WLUS。

选择CUS或WLUS，按Palladio研究主张的DVT高级诊断流程，示D－二聚体测量结果及DVT临床评估而定。基于临床评估分值高低，分三个类别：第一组 临床评估（pre－test）不可能(DVT)且D－二聚体阴性，可以排除DVT；第二组 或临床评估DVT可能或D－二聚体阳性，进行CUS检查；第三组 临床评估DVT可能及D－二聚体阳性，进行WLUS检查。

Palladio研究结论推荐使用诊断流程，按照该诊断疗程，三个月的血栓栓塞事件发生率，第一组几乎可忽略不计（＜0.3％），第二组为1％。更重要的是应用此诊断流程，仅35％疑似DVT病人使用到WLUS，49％接受检查者查出DVT。该诊断流程证明了其转诊当日即能准确地查出DVT，且避免过度诊断。Palladio研究推荐流程尚没有获得广泛认可，GWC更倾向于WLUS，并认为一旦临床拟示Calf－DVT，选择WLUS是合理的。

2.2.1.4. 计算机断层静脉成像   对拟示DVT及PE者，CTV是近端DVT有效诊断工具，敏感性及特异性与彩超相当。评估髂静脉及下腔静脉，CTV优于超声，并及时发现引发疼痛及下肢肿的其它问题。由于CTV极佳空间分辨性能，当介入需要时，可以进行血管测量及方案制定，不足之处是费用高，需要对比剂，存在电离辐射。

2.2.1.5. 核磁共振静脉造影成像   在各种专著中，MRV用于下肢DVT的诊断数据很有限，尽管综述及荟萃分析发现MRV与彩超有同等敏感性及特异性，但解读需慎重。评估髂静脉及下腔静脉,MRV优于超声，能同时显示其它病理改变，如外压性静脉压迫综合征及盆腔恶性肿瘤。MRV相对费用高，要对比剂，只有超声检查不可行，不可及，不适合，结果不明确，才考虑MRI/MRV。也没有证据支持其可替代静脉造影。

最近研究评价MRI评估新旧血栓的作用，超声诊断DVT主要是看目标静脉能否压瘪，其无法区别新旧血栓。MR直接血栓成像能区别相同部位血栓是新形成或旧血栓，有助治疗方案制定。Theia报道119例拟示复发DVT，MR直接血栓成像没有探及DVT及SVT，且后续随访中没有接受抗凝治疗。三个月后复发症状性VTE1.7％（95％CI0.20％~5.9％），结论为建议一旦拟示同一部位DVT复发，WLUS无结论时，应考虑MR直接增强血栓成像，以帮助制定管理方案。

2.2.1.6. 静脉造影  传统认为静脉造影是DVT优选成像工具，是金标准，准确性无疑义，但其有创，需对比剂，有电离辐射，现在几乎不用。除非其他检查无结论或要同时考虑介入治疗。

DVT管理中，有多种影像工具可供选择，必须使用公认的诊断路径。当今，DVT一线成像工具是超声检查。

推荐1 （I，C）

拟示DVT，推荐检查之前的临床评估，作为诊断流程的一部分。

推荐2 （I，C）

诊疗DVT所有医疗机构，应考虑使用公认的诊断路径。

推荐3 （I，C）

拟示DVT选择成像工具，推荐优先选用超声。

推荐4 （Ⅱa，C）

拟示DVT，临床评分可能，且CUS检查阴性，应考虑5－7天后超声复查。

推荐5 （Ⅱa，C）

拟示近端DVT，超声检查无结论或不易进行，应考虑选择CTV、MRV、造影。

推荐6 （Ⅰ，C）

拟示calf－DVT，选择超声检查，推荐使用WLUS。

2.2.2. DVT分类

2.2.2.1.按解剖位置分类   根据下肢静脉受累范围，DVT分为近端和远端DVT。近端DVT血栓累及髂、股和/或腘静脉，同时伴随小腿DVT也归入近端DVT。近端DVT可以进一步分为髂股段及股腘段DVT。远端DVT指血栓仅累及腘静脉以下平面的小腿深静脉。PE、PTS风险及总预后与血栓解剖位置有关。精确的DVT解剖分型对诊断、治疗及预后有重要影响。

2.2.2.2. 按病因分类   根据是否存在明确的VTE危险因素，分为继发性及原发性DVT。原发性DVT没有明确的，可识别的环境或获得性危险因素。继发性危险因素可以进一步分为一过性或永久性（血栓事件后病因继续存在），Major 或Minor 危险因素（见表4）。了解DVT病因是原发性或继发性，继发性病因类型是一过性或永久性，关乎预后判断、治疗、复发风险、抗凝疗程。继发性危险病因又分为Major transient risk factor，如创伤、手术、激素治疗、妊娠、产褥期。完成标准抗凝疗程后停药，DVT复发风险极低（危险因素不存在）。相反地，继发性危险因素是永久性，进展性的（如恶性肿瘤），复发的风险相当高，原发性DVT属中等复发危险因素。继发性DVT相关的危险因素界定见表4.

2.2.3. 肺动脉栓塞排查 下肢DVT患者合并隐匿型PE相当普遍。有几个研究报告DVT者，肺部核素扫描高度拟示PE或CTA检查提示临床静默型PE高达30~40％，流行病学调查发病率高达60％。在已明确的DVT患者中，临床静默型PE机会随年龄而增高，近端DVT患者中则更高，远端DVT群体中稍低。系统回顾报告13％远端DVT患者，存在静脉型PE。DVT病人合并静默型PE或未发现的PE，其临床意义是这些病人在随后抗凝中，因为肺部症状才被诊断出PE，从而错误地认为抗凝期间发生PE，导致不必要下腔静脉滤器植入。静默型PE可以是肺动脉主干栓塞，很快可能出现肺动脉高压，DVT患者合并静默型PE，PE复发率高。同时诊断出近端DVT合并静默型PE，在开始抗凝治疗最初2周，转变为症状性PE风险高，但经过三个月疗程抗凝后，则无明显差异。

新发DVT患者主张常规筛查PE，有了基线影像存在，有助于对随后出现的肺部症状进行鉴别。影像学检查有助于实施个体化的抗凝强度，以抵消静默型PE转化为症状性PE风险，特别是确诊后最初1－2周内。这种策略需要用对比剂，接触射线及费用支出增加。常规筛查PE缺乏高质量证据支持，当前不作推荐。但对某些亚组DVT患者（如ECG或X线显著异常，漂浮血栓或心脏生物标志物异常或出血风险增高），可能利大于弊。但这些都缺乏I级证据支持。

推荐7（III，C）

DVT患者缺乏PE相关症状及体征，不推荐常规筛查隐匿型PE。

2.2.4. 恶性肿瘤筛查   DVT与隐匿型癌的相关性促使经管医生必须回答是否有必要所有DVT患者进行恶性肿瘤筛查。无恶性肿瘤病史的原发性VTE群体，其发病后的一月之内，约4~12％的病人查出合并恶性肿瘤。除了原发性的特点之外，已明确的几个危险因素提示可能存在隐匿性癌，即DVT复发、高龄、男性、吸烟、消瘦、血小板计数增高、贫血、慢性肺病。首发VTE事件及新近手术史。同时具备上述危险因素一项或多项，主张同时进行恶性肿瘤筛查，该主张有待确认。

对DVT患者，恶性肿瘤筛查的基本内容包括病史（特别询问癌症相关性症状red flag cancersyndrome），全面体检，必要辅助检查（X光检查，前列腺特异抗原）。有几个研究评估了基本筛查与广泛筛查（肛门指诊，大便OB、胸部CT、ECT、乳腺成像、及腹盆CT~针对女性）。有二个荟萃分析比较原发性DVT进行恶性肿瘤基本筛查与广泛筛查的意义，广泛筛查恶性肿瘤检出率较高（7.5％vs6.1％，RR 1.22；95％CI0.90－1.65），但两组全因死亡率一样（RR 0.86；95％CI0.58－1.27）。

新近来自Cochrane数据库的回顾性分析显示，当前，无充足证据支持对首次发作的原发性VTE病人筛查隐匿性恶性肿瘤，对降低癌症或VTE相关并发症及死亡率作出明确结论。

基于当前证据，对原发性或继发性DVT患者，应该进行基本的、而非广泛的隐匿性癌筛查。临床病史及体检应详细全面，并以此线索，开展针对性筛查，额外增加性别相关性方面的检查是正当的。

推荐8（（I，A））

对原发性DVT病人，推荐通过临床病史、体检及性别特异性相关检查，而非广泛检查，筛查隐匿性癌。

2.2.5. 遗传性与获得性易栓症的检测

2.2.5.1. 易栓症及其检测细节

目前，对易栓症检测了解甚少（注解：易栓症，高凝状态、血栓前状态都表示病人具有血栓形成倾向，之间缺乏明显的定义界限，经常互用），筛查的初衷是了解病人是否存在遗传性或获得性血栓前状态（pro－thrombotic states）。该检查应该用于首发原发性DVT后，以评估病人VTE复发风险。易栓症检测包括抗凝血酶，蛋白C/S，活化蛋白C（activated protein C，APC）抵抗或/和FV－Leiden，凝血酶原G20210A突变，抗磷脂抗体（狼疮抗凝物，抗β－2糖蛋白－1,及抗心磷脂IgG及IgM抗体）。过去还检测同型半胱氨酸及C1677亚甲基四氢叶酸还原酶突变，现在多大多数专业中心认为其与VTE关系不大，筛查没有必要。

自上世纪80年代，发现抗凝血酶，蛋白C及蛋白S单基因突变后，易栓症筛查开始流行。起初认为绝大多数VTE与易栓症有关。现在易栓症筛查热情已过，原因有下列几方面。

首先，有明显家族史而患者本人没有遗传性易栓症不能排除遗传缺陷。仅50％易栓症患者存在明显的VTE家族史。可能还存在尚未被认识的其他遗传缺陷。现在认为临床因素是VTE复发更重要的危险因素（英国国家健康与优化管理健康指南144）。

其次一旦被贴上易栓症标签，可能增加病人不必要心理负担及医疗行为。绝大多数遗传性易栓症低危患者，极少发生VTE事件，也不增加VTE复发风险。

第三，应该认识到，遗传性易栓症研究数据主要来自白种人群，如FV Leiden突变是最常见的易栓症病因，白种人群发病率5－10％，而非白种人群几乎没有发现。已知的易栓症类型见表5。最常见的先天性及获得性易栓症形成VTE危险与临床易栓症关系见4.4.1章节的表20。

2.2.5.1.1. 遗传性抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺乏   这些天然抗凝物质缺乏源于常染色体显性遗传特点，约占家族性易栓症病因10~15％，但在人群中，这种缺陷极罕见，估算1/5000人。由于基因多态性（genetic heterogeneity），其诊断是通过抗原或功能测试而确立，这种缺陷分二型，I型是抗原浓度与相应的生化活性同步降低，II型是抗原浓度正常，但生化活性降低。

凝血酶的主要抑制剂是抗凝血酶，抗凝血酶与肝素或硫酸乙酰肝素结合后，抑制活性明显增加。除了影响肝素结合位点基因突变外，纯合子抗凝血酶基因缺陷与生命不兼容，一般为宫内死亡。杂合子抗凝血酶基因缺陷者，VTE危险增高5－20倍，且通常在年纪很小的时候就发病。抗凝血酶缺乏分先天性及获得性二类，后者包括肝脏疾病，败血症，DIC，肾病综合征，抗凝血酶功能测定应在使用抗凝药之前进行。

蛋白C是由肝病合成的VitK依赖蛋白酶，被凝血酶激活，活化蛋白C（activated protein－C，APC）通过降解活化FaⅤ及FaⅧ而发挥抗凝作用，纯合子或混合型杂合子（compoundheterozygotes）与生命相容，蛋白活性降低程度，与临床表现一致，蛋白－C浓度＜0.01u/ml,表现为新生儿自发性皮肤坏死，既新生儿爆发性紫癜（终末期DIC）；蛋白－C浓度0.4~0.6u/ml，影响程度稍轻些，晚年VTE危险增加7－10倍。爆发性紫癜（终末期DIC）需要用新鲜冰冻血浆或浓缩蛋白C置换。蛋白C缺乏（缺陷）者，VKA启动期可能引发皮肤坏死危险（又称华法林诱发的皮肤坏死），这是由于蛋白C半衰期较其他VitK依赖凝血因子短，引发一过性高凝状态所致。

蛋白S是VitK依赖的蛋白酶，充当APC抗凝作用的辅助因子。循环中蛋白S有游离型和结合型之分，游离型约占40％，另外60％与补体4b可逆性结合，只有游离型蛋白S才发挥APC辅因子功能，游离型与结合型蛋白S取决于功能性蛋白完整性及补体4b结合蛋白水平。游离型 S浓度降低使VTE危险及VKA启动期发生皮肤坏死的危险增高2－10倍。

2.2.5.1.2. FV Leiden变异体是该基因的第1691核苷酸单位点突变，原精氨酸被谷氨酰胺取代。谷氨酰胺使APC无法识别FV裂解位点，使APC失去抗凝作用。APC抵抗最常见原因是FV Leiden突变，这种现象更常见于白种人群，杂合子突变使VTE危险增高5倍，而纯合子突变将增高80倍。

2.2.5.1.3.凝血酶原G20210A变异体  凝血酶原G20210A变异体是凝血酶原 20210A位点单个核苷酸谷氨酰胺被精氨酸替代，导致凝血酶原抗原或活性增加30％左右，其携带者DVT危险增加。

2.2.5.1.4. 其他遗传性相关的易栓症  血纤维蛋白原异常可能引发出血及血栓形成，且往往发生于同一个人身上。本病极罕见，可以转送易栓症专家管理。非白种人易栓症，如蛋白C变异体中国人群发病率约2％，该个体易患VTE。

2.2.5.1.5.抗磷脂综合征  抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）（注解：APS是自身免疫性疾病，特点是反复血栓事件（A.V.），产科并发症，aPL抗体持续阳性。）主要表现为抗磷脂（aPL）抗体增高与血栓形成或/和某些妊娠并发症关联。APS与其他易栓症较大差别是前者可以引发任何血管床血栓形成。APS是引发年轻人中风或血栓性心肌梗塞、非感染性血栓性心内膜炎及胎盘功能紊乱的重要病因。

抗磷脂抗体是一组抗体家族，该抗体与磷脂表面相应抗原相结合，由于磷脂带负电荷，如β－2糖蛋白I，使上述抗原抗体复合物聚集在一起。检查aPL抗体要做三项检查（做三项检查往往只有一项阳性），既狼疮抗凝物，抗心磷脂抗体及抗β－2糖蛋白I抗体。由于抗体存在时间短，必须相隔12w后复查，狼疮抗凝物是一种体外检查所见。体外检查aPL抗体延缓血凝块形成，因此凝血时间延长。狼疮抗凝物测试是双误称（double misnomer），既不是检查狼疮，体内也没有该抗凝物。

灾难性APS是一种非常严重的APS，是多器官受累，小血管血栓形成，进展速度可以很快，总死亡率50％，DIC25％。

2.2.5.1.6.阵发性夜间血红蛋白尿 阵发性夜间血红蛋白尿（paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria，PNH）是一种罕见的血液病，是由造血干细胞内的磷脂酰肌醇聚糖基因（PIGA）突变所致。造血细胞，包括血小板、白细胞表面补体活性增加了VTE事件机会。传统PNH治疗是强化支持管理（如输血及抗凝）、干细胞移植。依库丽单抗－抗补体C5单克隆抗体，明显提高PNH疗效。但是有VTE史的PNH患者需要长期抗凝。

2.2.5.2.是否应该检测易栓症

与其把焦点放在易栓症，不如先明确DVT是继发性或原发性，患者性别、年龄，这些对推测病人DVT复发，是否长期抗凝更有价值。院内获得性（住院期间及出院后90天内发生）VTE占据全部VTE2/3。这些病人，除非有其他DVT危险因素，VTE复发概率低，但三个月的抗凝是必须的。

对绝大多数继发性VTE，复发的危险很小，常规做易栓症排查，没有必要。只有部分病人有必要进行排查。

具有下列情况应考虑易栓症筛查：

1、首发原发性VTE者，特别是发病年龄＜45岁，阴性检查结果不是抗凝3－6月后停药的仅有理由，严重的易栓症坚持预防性抗凝利大于弊。获得性易栓症经过正规抗凝后，停药决策拿不准时，应检查APS—最常见的获得性易栓症。

2、特殊部位易栓症（如颅内静脉、门静脉），特别是原发性+一级亲属有VTE史，起病年龄＜45岁。

3、女性DVT，有自然流产史（≥2次），宫内死胎，其他后期产科并发症—如胎盘缺血，宫内胎儿发育受限，先兆子痫者，应查APL抗体。

4、对于将来可能接受内科或外科治疗的易栓症病人，应该采取严格的量化标准，预防VTE复发。继发性易栓症复发VTE的高或低与易栓症类型有关，危险因素越多，复发VTE的机会越高。

2.2.5.3. 易栓症检测时机  在DVT急性期，特别是病人接受肝素，华法林，DOAC期间不应该检查易栓症。血浆水平测定较好在停VKA≥2w，停DOAC≥3天后进行。AT活性测定可以在服用DOAC 或VKA期间进行。基因水平测量不受服药影响。血浆异常表型的易栓症要相隔两次检查，结论一致才能下诊断。抗凝时测定血浆阳性应停药后复测，前后一致才能下结论，如Pr－C，Pr－S，lupus抗凝物，活性受VKA及DOAC影响。实验室质控标准应达标。混合型遗传性易栓症的确认关系抗凝类型及疗程。高危的易栓症病人应转送到专业中心管理。这方面进展很快。如AT缺乏，往往需要输血浆或重组AT制剂（具体见4.4.2）

推荐9 （III，C）

对于继发性深静脉血栓患者，不推荐进行易栓症筛查。

推荐10 （III，C）

对于原发性深静脉血栓的患者，不推荐常规筛查遗传性易栓症。

推荐11 （IIa，C）

对于原发性深静脉血栓患者且一级亲属有VTE家族史的患者，应考虑筛查遗传性易栓症。

推荐12 （IIa，C）

对于原发性深静脉血栓患者，决定停止抗凝之前，应考虑筛查抗磷脂抗体。

2.3.深静脉血栓的治疗：抗凝

2.3.1. 深静脉血栓抗凝分期   DVT抗凝治疗分三个期：（1）启动期（最初10天）、（2）主要治疗期（头三个月），（3）延长期（3个月后继续抗凝）

启动期是尽快促发抗凝状态，主要治疗期是维持抗凝状态。VTE复发高危患者，应继续抗凝治疗。

2.3.2.抗凝作用机制  间接抗凝药，包括肝素类，磺达肝癸钠，达那肝素钠，必须依赖抗凝血酶，抑制Ⅱa及Ⅹa才能发挥作用。而直接抗凝药不需任何辅因子（如图2）。肝素系列是一种混合物，大分子量的主要抑制Ⅱa，小分子量的主要抑制Ⅹa。普通肝素对Ⅱa及Ⅹa均有等效抑制作用，而低分子量肝素，因为纯度差别，对Ⅱa/Ⅹa抑制差异1:2~1:4。大分子的主要从肝脏排泄，小分子的主要从肾脏排泄，对肾功能不全者，应用低分子肝素可能造成药物集聚效应。

VKAs如华法林，经口摄入，其抗凝机制是抑制FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的γ－羧基化作用。值得注意凝血抑制剂蛋白C，蛋白S的功能有赖γ－羧基化，而VKA对γ－羧基化有抑制作用。与凝血因子比，蛋白C的半衰期相对短，因此，在VKA启动期，会造成一过性高凝状态。也正是此原因，在VKAs发挥有效抗凝之前，应该加用肝素类药物或磺达肝葵钠。停用肠外途径的抗凝药至少要服用VKAs 5天后且INR＞2.0后再联用2天。直接抗凝药无需抗凝血酶参与，包括Ⅱa抑制剂水蛭素，阿加曲班、达比加群。抑制FⅩa活性的直接口服抗凝药包括阿派沙班及利伐沙班。

2.3.3. 抗凝特性与剂量

2.3.3.1. 普通肝素   当前，普通肝素应用于特殊临床状况，如重度肾功能不全，血透，介入术中及危重病人。为了精确的安全管理，应评估体重及APTT，使用剂量见表6.7，治疗开始第一个24h内APTT应增加到正常值1.5~2.5倍，抗凝开始后的第一个24h，APTT偏低与DVT复发率偏高有关联。影响APTT原因较多，包括样本采集，运送，试剂，检测仪器等，其中影响最 大还是生物学因素，如急性期反应，测定抗FⅩa活性（目标0.3~0.7IU/ml）较APTT更可靠。

2.3.3.2. 低分子肝素   低分子肝素（LMWH）经皮下给药，依体重调节剂量，按照产品特性可以分一次或二次给药。推荐依肾功能水平调整剂量。推荐在特殊情况下，应予检测。尽管没有过硬证据，行业内默认：一日剂量分两次给药，最近一次皮下注射后4h，采血测定FⅩa应达0.6~1.0IU/ml或一次给药（once day，od）应达1.0~2.0IU/ml。为了防止药物的蓄积，应取药物浓度的波谷（troughlevels）标本更为可靠。

2.3.3.3. 磺达肝葵钠： 皮下给药，标准剂量7.5mg，o.d，体重＜50Kg，给予5mg，＞100Kg，给予10mg，由于低分子量，是经肾脏排泄，肾功能不全者可能造成药物蓄积，肌酐清除率（CrcI）＜30ml/分，禁用磺达肝葵钠。

2.3.3.4.达比加群 肠外途径抗凝剂至少使用5天后（≥5天）才用达比加群：150mgbid，若病人年龄≥80岁或同时使用异博定，剂量为110mgbid。若年龄75~80岁或出血风险高或肌酐清除率30~50ml/分，应按剂量法则（根据血栓栓塞风险高低）给药，同样是小分子量，经肾排泄，血Crcl＜30ml/分，禁用达比加群。应用达比加群，应该动态测定肾功能。

2.3.3.5. 依度沙班  与达比加群一样，先用肠外途径抗凝至少5天后开始口服依度沙班60mg、O.D,若CrCl小于30~50ml/分，或使用强效P－糖蛋白抑制剂，如环孢素、决奈达隆（dronedarone;抗心律失常药），红霉素或者酮康唑，依度沙班30mg、O.D。

2.3.3.6.阿哌沙班 直接口服，无需先用肠外剂型抗凝剂，起初7天，10mg bid，随后改为标准剂型5mg bid。与治疗房颤相比，在肾功能不全时，治疗DVT无需调整剂量，但Crcl：15~29ml/分，应慎用阿哌沙班。Crcl小于15ml/分，不推荐用阿哌沙班。延长治疗阶段。改用2.5mg bid。

2.3.3.7.利伐沙班：利伐沙班开始用量15mg bidx3周，随后改20mg qd。相比较治疗房颤，Crcl15~49ml/分，无需调整剂量。选择20mg或15mg O.D取决于出血或血栓栓塞风险。利伐沙班20mg或者15mg剂型，饱服有提高生物利用度。延长期利伐沙班剂量10mg O.D。

2.3.4. 出血与其他不良事件

2.3.4.1. 风险评估：目前认为，任何抗凝药都有增加出血风险，抗凝之前，应该评估出血风险。出血危险因素包括一般的及特殊的两大类。有许多出血风险评估方案。在治疗DVT中。ACCP主张出血风险评估但没有强制执行，其包含年龄，出血史、癌症，肝肾功能衰竭，血小板减少，糖尿病，抗血小板治疗，INR控制不好，并存病，近期手术，经常摔倒，酗酒。问题是，现有的出血风险分类及评分表阳性预测值很差。临床考虑到的出血危险因素会影响抗凝疗程选择。出血风险在抗凝头1－3月较高，以后随时间而降低。

急性VTE，选择肝素治疗，启动期出血风险＜3％。出血危险因素包括剂量较高，年龄＞70岁。LMWH大出血风险较UFH的低，肾功能损害及年龄大是出血危险因素。与LMWH/VKA相比，DOACs大出血风险、颅内出血风险及致死性出血风险均较低。与VKA相比，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班胃肠道出血可能较高。

2.3.4.2. 抗凝期间病人出血的管理 华法林是药物诱发急诊住院最常见原因，主要是导致消化道出血，占需要住院治疗80％，6％住院是因为华法林引发的颅内出血。尽管VitK是VKA特异拮抗剂，需24h或更长时间使INR转正常。若严重出血需立即纠正VKA的效应，应考虑使用凝血因子。凝血酶原复合物浓缩剂有三个因子（Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ）及四个因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）两个剂型。新鲜冰冻血浆效果不如凝血酶原复合物浓缩剂。

英国血液学标准化管理委员会推荐关注在大出血或无出血但INR值异常增高，如何逆转VKA的抗凝作用，相关推荐见表9。

2.3.4.2.1. 中和普通肝素   鱼精蛋白1000IU（10mg）能中和肝素1000IU。应用鱼精蛋白剂量取决于上一剂肝素用量及时间，及其给药途径而定。但高剂量的鱼精蛋白可能会增加出血的风险。

2.3.4.2.2 中和低分子肝素  肝素类抗凝剂是一种大小分子量的混合物，大分子量部分主要制剂Ⅱa，而小分子量部分主要制剂Ⅹa。不同剂型的LMWH抗Ⅹa：抗Ⅱa有差别。鱼精蛋白只能中和抗IIa活性，所以鱼精蛋白只能中和30％－40％LMWH抗凝活性。依诺肝素1mg（取决于上一次的给药时间是8h之内或更长）用0.5－1mg的鱼精蛋白中和。小分子量LMWH及很小分子量的磺达肝葵钠，目前尚无获批的拮抗剂。

2.3.4.2.3. 达比加群酯的拮抗剂是idarucizumrb（伊达赛珠单抗）。 伊达赛珠单抗是人类单克隆抗体片段，它与达比加群有很高亲和力和特异性，结合后抗凝活性快速消退。观察500例服用达比加群的患者出现无法控制出血或准备接受急诊手术，伊达赛珠单抗对达比加群逆转100％，平均止血时间为2.5h，围手术期止血达93％。轻度异常5％，中度异常1.5％，无严重的不良反应。

伊达赛珠单抗已获批上市，在多个国家可获取，静脉给药，主要针对紧急手术或介入及危及生命出血。

2.3.4.2.4. FXa因子抑制剂的拮抗剂 α－andexanet是一种经修饰的rFXa肽，本身没有固有促凝活性，但是能抑制FXa，肝素－抗凝血酶(AT)或磺达肝葵钠－AT结合，使后者抗凝活性降低。α－andexanet是静脉团注给药，随后改静脉推注2h。ANNEXA－4研究中(前瞻性开放研究)显示，352例病人接受FXa抑制剂治疗18h后出现急性大出血，其中颅内出血占64％，胃肠道出血占26％。服用阿哌沙班或者利伐沙班＞7h后出现出血，予α－andexanet 400mg团注+480mg维持泵入。服用抗FXa＜7h或不明时间，予800mg团注，960mg静推。团注后，测的抗FXa活性较基线平均降低92％，该水平保持2h，4小时后活性降低42％（利伐沙班组）及32％（阿哌沙班组），止血效果excellent/good 达82％，30天内，死亡率14％，血栓事件10％。

α－andexanet只能在USA及欧洲上市。适应症是服用利伐沙班或阿哌沙班所引发的危及生命或无法控制的出血。低剂量阿哌沙班(＜5 mg)或利伐沙班(＜ 10 mg)或服药8h后出现的出血，α－andexanet400 mg，速度30 mg/分钟IV，随后4 mg/分X 120分钟维持；若是使用高剂量抗FⅩa引发的出血（治疗剂量，且用药短于8小时或时间不明)给予800mg，速度30 mg/分钟iv，然后8mg/分X120分钟。PCC（凝血酶原复合物）是FXa抑制剂的拮抗剂。若α－andexanet缺货时，可以选用，PCC不能作为急诊手术或处置下的预防止血药，但无法控制的出血推荐使用。

2.3.4.2.5. 应用直接口服抗凝剂的拮抗剂的实际考量。 DOACs半衰期短（详见表格8），除非肾功能不全。通常单纯停药后就能择期手术。（见表格16）。使用DOACs引发的出血管理见表10。

2.3.4.3. 肝素诱发的血小板减少（HIT）  在危及生命或肢体活力的血栓形成患者中，HIT是重要并发症及死因。HIT是一种极端易栓症状态，是免疫系统针对PF4－肝素/多价阴离子复合物的免疫反应。一旦触发该恶性循环（vicious cycle），血小板活化、聚集，引发动脉和/或静脉血栓形成、血小板减少，后者可以引发出血。

HIT危险因子包括肝素类药物应用时间及剂型，病人特异，创伤及其它临床因素。产科中，HIT＜0.1％；接受LMWH预防或治疗的内科病人中，发病率0.6％；心内科病人发病率1－3％，接受UFH治疗的术后病人发病率1~5％。接受UFH治疗的患者，HIT的发病率较LMWH的高10倍。磺达肝葵钠不会引发HIT。

HIT诊断应该基于临床特征，具体看4T检查，－－－－评估HIT临床可能性的评分系统，如表11.

低分值HIT阴性预测率高达99.8％，中－高分值阳性预测值14％。

4T预测分值高低关系后续处理，中－高HIT可能立即改用肝素的替代剂型（见2.3.4.3.1）。同时利用免疫法检测PF4/肝素复合物。该方法敏感性高，阴性结果可排除HIT，若是阳性，加做功能测定加以确认，如肝素诱发的血小板活化测试或血清素释放测试。若检查阳性或高度可能性，应着手筛查无症状血栓形成。若4T测试结果提示HIT可能性低，HIT可以排除。

2.3.4.3.1. 疑是或确诊HIT的替代抗凝   HIT替代抗凝药物有阿加曲班、比伐卢定、地西卢定、达那肝素及磺达肝癸钠。当下只有阿加曲班及达那肝素可获取并适用于治疗HIT的许可证。阿加曲班半衰期短（40~50分），可用于合并肾功能不全者，静脉路给药，监测下进行，使APTT维持在基线上1.5~3.0倍。达那肝素经肾排泄，先团注，持续推，维持抗FXa活性0.5~0.8单位/ml。

停用肝素启动替代抗凝后，血小板计数应该恢复（除非误诊）。若使用VKA替代，因为VKA会下调Pr－C水平引发一过性高凝状态。阿加曲班会影响INR，使INR监测变的复杂。在HIT急性期，不主张用VKA+阿加曲班作为替代方案。过了HIT急性期，建议用磺达肝癸钠与VKA进行桥接。

2.3.5. 深静脉血栓管理路径  LMWH的引入使DVT在门诊治疗比例增多，上世纪90年代，随机对照研究证实该方法的安全性及有效性，2018年，Cochrane 发表的回顾性资料也肯定上述方法。DOACs治疗DVT已成为一线推荐，使更多病人在门诊获得治疗，是绝大多数非复杂DVT的标准管理方案。被原先RCT试验排除入组居家治疗的DVT患者包括：血栓负荷大、复发DVT、PE或PE高危、妊娠、抗凝禁忌症、其他合并症需要住院治疗、居住地远离医院单位、社会环境不支持居家治疗、独居者、依从性差者、出现并发症转送困难者。尽管这类病人占比不高，客观上影响门诊抗凝治疗的推广。

推荐13 （I，A）

大多数深静脉血栓患者，推荐门诊治疗。

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