EGFRm+ NSCLC 脑转移 TKI 的治疗优选

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，45% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者出现中枢神经系统（CNS）转移，40％～50％ 的 NSCLC 脑转移病变原发于肺部，10%～20% 的患者在初诊时已发生脑转移，在整个疾病病程中约 50% 的患者会发生脑转移^[1]，NSCLC 患者发生脑转移后自然生存期仅为 1～2 个月^[2]。

驱动基因阳性的 NSCLC 患者脑转移因其发生率更高（III 期肺腺癌患者脑转移发生率为 40%～50%^[3]），使得这类患者成了临床关注的热点。

NSCLC 脑转移：患病率高、预后差

驱动基因阳性 NSCLC 患者脑转移发生率更高

CNS 转移性肿瘤包括脑实质转移（BM）和软脑膜（LM）转移。LM 较 BM 少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率上升，诊疗技术不断发展，使患者生存期延长，肺癌 CNS 转移的发生和诊断率也逐年升高。有哪些晚期 / 远处转移的 NSCLC 的检测方法^[4-5]有助于临床医生的诊断呢？

✔ 脑实质病灶切除：经手术切除或活检证实为肺来源的转移瘤。

✔ 头颅磁共振（MRI）：增强 MRI 对微小病灶、大水肿和 LM 转移较增强 CT 敏感，也是发现 BM 的首选的影像学检查方法。

✔ 头颅计算机断层扫描（CT）：有头颅 MRI 检查禁忌症 / 无条件进行 MRI 检查的患者应行脑增强 CT。

✔ 脑脊液脱落细胞学 / 细胞块病理检查：可行多次、但不超过 3 次为宜。CNS 转移尤其是 LM 转移的患者可出现脑脊液压力增高，蛋白含量增高，通过腰椎穿刺可行脑脊液检测可确诊。

✔ 分子病理检测：对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时进行基因检测，特别是表皮生长因子受体（EGFR）间变性淋巴瘤激酶（ALK）及 ROS1等驱动基因的检测。

晚期 / 远处转移的 NSCLC 脑转移检测方法

NSCLC 患者发生脑转移后其生活质量明显降低，而传统的手术、立体定向放疗（SRS）和全脑放疗（WBRT）的生存期也只有 3～6 个月^[6]。手术、SRS、WBRT 及化疗等治疗手段的综合应用在一定程度上改善了患者的生活质量，延长了生存期。因此综合治疗是原则，不同治疗手段的合理组合和顺序安排，对延长患者生存期和提高生活质量有着重要意义。

NSCLC 脑转移的传统治疗方式获益有限

既然 NSCLC 脑转移的传统治疗方式获益有限，那么 EGFR-TKI 联合放疗能否增加 CNS 转移的疗效呢？其理论基础是什么？

完整的血-脑屏障（BBB）结构限制 TKI 进入 CNS，TKIs 入脑浓度有限；CNS 转移和放疗能够破环 BBB 的完整性，增加血脑屏障的通透性，导致 TKIs 入脑浓度增加；增加 EGFR 突变型 NSCLC 细胞对放疗的敏感性^[7-8]。EGFR TKI 联合放疗成为了 EGFRm+ NSCLC 脑转移可选择的治疗策略之一。

而人体的 BBB 可阻止有害物质进入脑组织，选择性地将有害物质泵出脑外，只允许小分子和脂溶性高的物质通过^[9]，大部分化疗药物由于分子结构过大，一般无法通过，肿瘤细胞可通过外排泵将化疗药物泵出^[10]。CNS 转移可能会破坏完整的 BBB^[8]，CNS 转移的药物疗效很大程度上取决于它的血脑屏障穿透率^[11]，BBB 透过率高的药物对颅内病灶效果更佳。

药物入脑是 BBB 内流与外流机制综合作用的结果

随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在临床实践中的广泛应用，不同EGFR-TKI 对 BBB 的透过率各不相同。临床医生在实践中该如何处理？

三代 TKI 奥希替尼自上市以来，有多个试（实）验证实该药较其他 TKI 更易通过 BBB，亦能穿透健康受试者完整的 BBB，控制 CNS 转移疗效显著^[12-14]。在 2019 年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上，肺癌领域的研究进展亮点颇多，让我们来盘点一下：

ESMO2019 年会上，从 ASTRIS^[15] 研究的数据可以看到，奥希替尼治疗 T790M 阳性伴无症状稳定 CNS 转移的晚期 NSCLC 患者整体 ORR(客观缓解率）= 55%，mPFS（中位无进展生存期）= 9.7 个月。

FLAURA^[16] 的研究，对于基线存在 CNS 转移的患者，相比第一代 EGFR-TKI，奥希替尼可以降低 52% 的颅内疾病进展风险。奥希替尼对于合并无症状 CNS 转移的 EGFRm+ NSCLC， 具有非常明确的治疗作用。奥希替尼一线治疗可以延长患者出现 CNS 转移的时间，并降低其进展率。

ASTRIS：奥希替尼 真实世界 CNS 疗效

● ASTRIS 是一项开放标签的基于真实世界的国际性单臂治疗研究，旨在探索奥希替尼在有 EGFR- TKI 治疗史的 T790M 阳性晚期 NSCLC 成人患者中的疗效及安全性

FLAURA：CNS 全分析集 PFS

FLAURA：CNS 可评估疗效集 ORR

临床上对于 LM 患者，又该如何处理？

2019 年欧洲肺癌大会（ELCC）上，AURA^[17] 系列研究（AURA 扩展队列、AURA2、AURA3 及 AURA17），分析了奥希替尼 80 mg 合并脑膜转移患者中的活性。共纳入 22 例 T790M 突变的 LM 晚期 NSCLC 患者，其中亚洲人占了 82%。由此可见奥希替尼 80 mg 不仅对 CNS 转移有效，对 LM 也有效（包括在疾病进展后使用）。

AURA LM：奥希替尼 80 mg 疗效显著

HANSHIN2016^[18] ：奥希替尼 80mg 治疗 LM

奥希替尼治疗难治性 LM 效果可能更佳^[19]

2018 肺癌脑（膜）转移诊断治疗共识^[20]：对于脑（膜）转移伴有 EGFR 突变阳性的 NSCLC，推荐 EGFR-TKI 为首选治疗。

BRAIN：对于 EGFRm+ 患者，先行 TKI 再行放疗获益明显^[21]

EGFR 突变阴性的脑（膜）多发转移，放射治疗、全身化疗、鞘内化疗仍然是主要的治疗方法^[20]。

小结

1. 脑转移是肺癌远处转移的最常见部位之一，传统治疗方式获益有限

2. NSCLC 脑转移推荐行 EGFR 基因检测，EGFRm+ NSCLC 脑（膜）转移 TKI 一线优选奥希替尼

3. 对于初治 EGFRm+ 伴脑转移患者，奥希替尼显著降低患者 52% 的 CNS 进展风险

4. 奥希替尼 80 mg 治疗脑膜转移，疗效显著，中位 PFS 11.1 个月，中位 OS 18.8 个月

5. 对于 EGFRm+ NSCLC 脑转移，先行 TKI 再行放疗获益明显

6. EGFRm- NSCLC 脑转移：放疗、全身化疗、鞘内化疗是主要的治疗方案

参考文献：

[1]. Rangachari D, et al. Lung Cancer. 2015;88(1):108-111

[2]. 石远凯, 等. 中国肺癌杂志. 2017, 20(1):1-13.

[3].Preusser M, et al. ESMO Open. 2018; 3(1): e000262.

[4].Chin J Lung cancer, January 2017, Vol.20, No.1

[5]. 驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移诊治上海专家共识（2019 年版）

[6]. Tan CS, et al. Lung Cancer. 2017; 108: 29-37.

[7].Kong LL, et al. Chronic Dis Transl Med. 2017 Dec 12;3(4):221-229.

[8]. Zhang J , et al. Cancer Lett. 2014 Aug 28; 351(1):6-12.

[9]. Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer. 2011; 11(5): 352-63. 

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[12].Ballard P, et al. Clin Cancer Res. 2016; 22(20): 5135140.0 

[13]. Varrone A. poster #CT013. AACR. Chicago. 14-18/04/2018 

[14]. Ligang Xing et al. P1.13-25, 2018 WCLC.

[15]. ESMO 2019 1521P

[16]. J Vansteenkiste at ESMO Asia 2017 

[17]. Myung-Ju Ahn, et al. 105O, 2019 ELCC. 

[18]. Akazawa Y, et al. WCLC2019

[19]. Ronan Flippot, et al.2018 WCLC，P1.01-19.

[20]. Yi-long Wu, CTONG 1201, 2016,WCLC Plenary 4570

[21]. Yang JJ, et al. Lancet Respir Med, 2017, 5(9): 707-716

仅供医疗专业人士参考

2021-11-12  CN-68497