前列腺癌和尿路上皮癌免疫组化报告解读

为了便于泌尿外科临床医生更好地理解并应用免疫组化报告帮助其在临床上制定个体化的治疗方案并评估患者预后情况，本文特将前列腺癌和尿路上皮癌免疫组化报告中各项蛋白分子的含义及其对鉴别肿瘤来源、制定治疗方案和评估患者预后的作用加以解读。

具体内容包括：Gleason评分和免疫组化报告中各种蛋白分子的含义以及对肿瘤诊断和预后的作用。

Gleason评分也就是我们通常看到的前列腺穿刺后诊断前列腺癌的第一次病理报告。

由于Gleason分级主要是根据低倍镜下腺体结构的分化程度，所以Gleason分级仅适用于腺泡腺癌和导管腺癌这两种病理类型的前列腺癌。

简单来说，Gleason分级根据的是组织的形态，并没有涉及到免疫学，因此它不属于免疫组化。

我们把肿瘤主要成分的Gleason分级和次要成分的Gleason分级相加就得到了前列腺癌的Gleason评分。

咱们一起来看一下前列腺癌肿瘤组织镜下的形态：

Gleason分级为3级的，镜下还可以看到一些分化良好的腺体，但腺体相对比较分散，呈各自独立。

Gleason分级为4级的，腺体明显分化不良，但还可以看出腺泡的轮廓，细胞呈单层排列，整体像筛网一样。

Gleason分级为5级的已经完全没有了腺性分化，细胞成片地生长，就像培养皿里面的细胞一样，完全看不出来有腺体的结构。

再来看一下泌尿外科病理报告里面的图片。

第一张是前列腺增生组织低倍镜下的图片，腺泡分化良好，层次清晰。

后面三张是前列腺癌的图片。

Gleason评分3+3的，镜下还能看到一些正常的腺泡结构。

Gleason评分4+5的，腺泡结构明显分化不良。

有相关的回顾性研究分析表明：Gleason评分在2～4分的患者几乎从不发生侵袭性病变，而分值在8~10分的患者大多数死于前列腺癌。

免疫组织化学就是将免疫学和组织化学相结合，利用抗原与抗体特异性结合的原理，再通过化学反应使事先已经标记在抗体上的显色剂显色，最终来对组织中的某种蛋白分子进行定性、定位，甚至定量。

如果借助电子计算机图像分析技术或激光扫描共聚焦显微技术，还可对细胞中的某种蛋白分子进行亚细胞定位，看看这种蛋白分子究竟是分布在细胞核中还是细胞质中。

免疫组化最核心的试剂是抗体。

首先我们来看免疫组化报告里角蛋白这一类指标。

细胞角蛋白，缩写为CK，是存在于几乎所有上皮中的一类非水溶性细胞内纤维蛋白。

膀胱尿路上皮细胞可分为三层：表层、中层和底层。表层细胞呈大的卵圆形，单层排列，又称为伞状细胞或盖细胞；中层细胞呈立方状或矮柱状；底层细胞呈单层立方状，贴在基底膜上。

CK7和CK20就是膀胱尿路上皮细胞通常所表达的两种角蛋白。

一般而言，尿路上皮癌对各种角蛋白均呈阳性，尤其是CK20；在低分化尿路上皮癌中，CK20常呈强阳性表达。

尿路上皮癌的转移灶也常同时表达CK7和CK20。

当然也有不典型的尿路上皮癌。

右下角这一张病理报告标本名称为“右肺中叶穿刺组织”，查见高级别癌伴大量坏死，免疫组化结果中GATA3阳性、CK7阳性，GATA3这个蛋白分子等会儿咱们会讲到，再结合患者的病史，考虑是高级别尿路上皮癌转移灶，但CK20表现为阴性，这可能与肿瘤组织分化程度低有关。

所以角蛋白是显示上皮性分化的一种非常好的分子标志物。

不仅如此，角蛋白在上皮中的分布还具有组织特异性，我们可以利用角蛋白的这一特点来鉴别特定癌的原发部位。

典型的尿路上皮癌，CK7和CK20均为阳性。

而典型的前列腺癌，CK7、CK20均为阴性。

再来看一下细胞角蛋白与前列腺究竟有什么关系。

首先我们需要了解一下前列腺腺体的结构。

前列腺的腺体由腺泡和导管组成，腺泡和导管都含有分泌细胞、基底细胞和散在的神经内分泌细胞。

其中基底细胞连续排列将腺腔侧的分泌细胞与基底膜分开。基底细胞通常会表达高分子量角蛋白和P63，我们可以利用基底细胞的这一特征来鉴别高分化癌和类似于癌的良性病变。

高分化癌由于基底细胞缺失，所以高分子量角蛋白和P63通常呈阴性。

而良性病变基底细胞通常都存在，虽然有时是不连续的，所以免疫组化高分子量角蛋白和P63均呈阳性。

CK34βE12就是前列腺腺体基底细胞中表达的一种高分子量角蛋白。

CK34βE12在良性前列腺腺体中总是出现；

而在前列腺腺癌中，包括前列腺腺泡腺癌和前列腺导管腺癌，无论肿瘤分级高低，由于没了基底细胞，CK34βE12均呈阴性。

P63与P53抑癌基因属于同一家族，常用于标记尿路上皮癌。

P63和CKβ34E12可用于鉴别低分化尿路上皮癌和分化差的前列腺癌。

低分化尿路上皮癌P63和CKβ34E12呈阳性，而前列腺癌只有PSA呈阳性。

P53肿瘤抑制基因的突变是人类肿瘤中最常见的基因改变。

P53是一种核蛋白，参与调控细胞周期、凋亡和基因组稳定性的维持。

多数尿路上皮癌都有P53过度表达，尤其是低分化的尿路上皮癌，P53的过度表达与尿路上皮癌的患者预后好相关。

所以在病理报告中如果看到P53表达缺失建议对病人多随访。

Ki-67蛋白主要分布在细胞核内，是目前应用最普遍的能够反映细胞增殖程度的标志之一。

这是因为Ki-67在细胞周期的各个时期均有表达，所以Ki-67的表达水平和分裂象细胞的数量之间通常具有良好的相关性

简单来说就是：Ki-67的表达水平越高代表细胞增殖越活跃。

一般来说，肿瘤的恶性程度越高，细胞分裂也就越旺盛，因此高级别恶性肿瘤的Ki-67表达水平往往高于低级别的恶性肿瘤。

有研究发现，在前列腺癌、膀胱癌中，Ki-67表达水平越高，肿瘤细胞分化程度越差，肿瘤患者的预后情况也越差。

下面我们用泌尿外科里免疫组化报告来初步验证一下。

这一张病理报告免疫组化诊断为前列腺腺泡腺癌，Gleason评分为：4+5，Ki-67表达水平为10%。

这一张病理报告标本取自膀胱肿瘤，免疫组化考虑前列腺导管腺癌，Gleason评分为：5+4，Ki-67表达水平则为50%。

这一张免疫组化诊断为低级别乳头状尿路上皮癌，Ki-67表达程度只有3%。

这一张免疫组化考虑膀胱肉瘤样癌，Ki-67表达程度为50%，明显高于上一张低级别尿路上皮癌，Ki-67的表达水平。

这一张病检报告标本取自右肺中叶，免疫组化诊断为高级别尿路上皮癌，Ki-67表达水平则更高，为80%。

这一张免疫组化诊断为肾透明细胞癌，Ki-67表达水平为10%。

这一张诊断为肾错构瘤，属于肾脏的良性病变，Ki-67表达水平仅为1%。

嗜铬蛋白A是一种酸性蛋白，属于颗粒蛋白家族，最初从肾上腺髓质嗜铬细胞瘤中分离出来。

嗜铬蛋白A表达范围广泛，在神经内分泌肿瘤中表达率最高，在神经内分泌肿瘤的诊断中嗜铬蛋白A是一种非常实用的标志物。

这是两张前列腺癌的免疫组化报告

第一份报告CgA为阴性，提示未见神经内分泌分化；第二份报告CgA为阳性，提示腺泡腺癌伴神经内分泌分化。

说到神经内分泌分化咱们就不得不再次提到神经内分泌细胞了。

正常前列腺组织中存在少量的神经内分泌细胞，占前列腺腺上皮细胞数量的不到1%，它们随机分布在前列腺的所有解剖区域。

与泌尿生殖道的其他器官相比，神经内分泌细胞更常见于前列腺。

神经内分泌细胞会分泌多种激素，通过内分泌、旁分泌或自分泌的途径直接作用于靶细胞，因此神经内分泌细胞在正常机体的神经内分泌调节过程中扮演着重要的角色。

神经内分泌细胞数量上的突变与前列腺癌神经内分泌分化的发生密切相关。

接下来我们来进一步了解前列腺癌神经内分泌分化。

前列腺癌神经内分泌分化常见于CRPC的患者。

由于神经内分泌细胞本身不含雄激素受体，所以神经内分泌细胞不受雄激素的调节，并且对激素治疗有抗性。

神经内分泌细胞的分泌物还能够刺激前列腺癌细胞的扩散，并且通过抑制细胞凋亡和刺激新生血管形成来增加前列腺癌的侵袭性。

所以在病检报告中看到前列腺癌伴神经内分泌分化建议加强随访。

前列腺癌中神经内分泌分化的数量会随着疾病的进展而增加，这也是前列腺肿瘤组织对雄激素剥夺治疗的一种反应。

与ADT治疗相关的前列腺癌神经内分泌分化目前治疗上倾向于选择铂类药物为基础的联合化疗。

这张table引用自Cancers期刊里的一篇综述，总结了前列腺癌神经内分泌分化的一些特征：

前列腺癌神经内分泌分化共分为3种病理类型，

具有4种肿瘤标志物，

少数为原发，多数出现于雄激素剥夺治疗后去势抵抗的患者。

前列腺癌伴神经内分泌分化的临床进展特点为：侵袭性强，预后不良；如果是治疗诱发的前列腺癌神经内分泌分化，常常会发生局部或远处转移，肿瘤体积通常比较大，但PSA水平却很低；而且对雄激素靶向治疗没有反应；铂类化疗药物对其也仅仅是短期内有效。

有研究表明，血清嗜铬蛋白A和神经元特异性烯醇化酶水平升高与前列腺癌的神经内分泌分化和对雄激素剥夺治疗的耐药有关，也是前列腺癌预后不良的因素。

在基线血清嗜铬蛋白A和神经元特异性烯醇化酶水平较高的mCRPC患者，或者在阿比特龙治疗期间，患者血清中嗜铬蛋白A和神经元特异性烯醇化酶水平升高，该患者可能对阿比特龙治疗产生了耐药性，从而导致该患者预后不良。

PSA，大家都非常熟悉了。PSA是由前列腺腺体的分泌细胞所产生，具有器官特异性，是目前前列腺癌诊断最有意义的标志物。

PSA是一种糖蛋白，已经确认是一种血管舒张素样蛋白酶。

就等量组织而言，前列腺腺癌平均分泌的 PSA量是正常组织的 10 倍或者更多，并且在循环血中可以反映出来。

PSA在确定前列腺来源的转移性肿瘤时非常有用。

除了最未分化的前列腺肿瘤和少数激素治疗后的进展病例，所有的前列腺癌都分泌 PSA。

上面这张病检报告：送检标本取自膀胱肿瘤，免疫组化考虑前列腺来源，原因是PSA阳性，而且尿路上皮癌的几种标志物都显示阴性。

所以PSA可以用来鉴别分化比较差的前列腺肿瘤和尿路上皮肿瘤。

P504S也是前列腺癌的一种特异性分子标志物，主要存在于细胞的线粒体和过氧化物酶体中。

它是一种 α-甲基辅酶 A 消旋酶，参与脂肪酸的β氧化。

现已广泛应用于前列腺肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤的辅助诊断。

在前列腺癌组织中P504S表达为阳性，而在正常的前列腺组织中P504S多为阴性。

在多种类型的肿瘤中都有PCK表达失调，它跟肿瘤细胞合成代谢增强和增殖有关。

PCK在糖异生途径中可以催化草酰乙酸形成磷酸烯醇丙酮酸；磷酸烯醇丙酮酸再通过一系列酶促反应最终转化为葡萄糖；葡萄糖再通过转氨基等一系列酶促反应生成谷氨酰胺，以满足肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的需求，最终达到能量供应和合成代谢的目的。

有研究表明，PCK可通过增加细胞内谷氨酰胺水平来激活mTORC1通路从而促进癌细胞生长。

也有研究表明，PCK表达水平与前列腺癌组织Gleason评分呈正相关，也就是说PCK表达水平越高前列腺癌的恶性程度也越高。

在前列腺癌生化复发时间上， PCK高表达组也要显著早于低表达组。

PTEN基因是具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性的抑癌基因，位于10号染色体上。

有研究显示，PTEN去磷酸化在肿瘤细胞增殖、分化、浸润、转移及肿瘤血管形成中有重要的作用。

跟前列腺增生组织相比，前列腺癌组织中PTEN蛋白表达水平显著下降。

PTEN蛋白表达缺失与前列腺癌Gleason 评分、临床分期、术前PSA水平、精囊浸润、 盆腔淋巴结转移和 5 年生化复发都有相关性，这就间接表明PTEN蛋白可通过去磷酸化作用使前列腺癌侵袭能力下降，从而抑制前列腺癌的以上这些恶性表型。

我们临床上遇见这些抑癌基因蛋白分子表达缺失的患者要引起重视，建议多随访。

GATA3属于转录因子GATA家族成员。

GATA3蛋白的锌指结构域可与靶基因启动子上的GATA核酸序列结合，进而在转录水平调控靶基因的表达。

GATA3是乳腺癌和尿路上皮癌的一种免疫组织化学标记物。

来看下面这两张病检报告，左边这张 标本取自左侧腰大肌穿刺组织，CK20和GATA3都是阳性，再结合患者病史，最终考虑是膀胱尿路上皮癌转移灶；

右边这张报告 标本取自膀胱肿瘤，但CK20和GATA3都呈阴性，而且PSA、P504S这两种前列腺癌的特异性分子标志物都呈阳性，因此诊断为前列腺导管腺癌。

GATA3不仅用于鉴别诊断，它还作为抑癌基因参与癌细胞的生长和分化，并在细胞增殖和凋亡中发挥重要作用。

有研究表明：

GATA3在抑制尿路上皮肿瘤发生和进展中发挥重要作用；

GATA3在高侵袭性膀胱肿瘤中表达下调。

人表皮生长因子受体２又称ERBB-2蛋白，是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，与配体结合后可激活胞内信号途径，导致肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭能力增强。

HER⁃2是乳腺癌治疗的重要靶点，用于预测乳腺癌和其他器官的癌对曲妥珠单抗的反应。

尿路上皮癌中也存在HER⁃2的过表达，可导致尿路上皮癌更易侵犯淋巴管和血管，而且患者的复发率和死亡率也会显著升高。

尿路上皮癌免疫组化结果显示，在Ⅱ级肿瘤中10%HER⁃2呈阳性，在Ⅲ级肿瘤60%呈阳性，在腺癌中HER-2 100%呈阳性。

HER⁃2与GATA3联合可用于鉴别乳腺癌与尿路上皮癌转移灶，两者GATA3均呈阳性，而乳腺癌HER⁃2多呈阳性，尿路上皮癌HER⁃2多呈阴性。

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