性发育异常(2)——生殖系统的发育

谈及生殖系统的发育，不得不提及泌尿系统的发育，因为两者均起源与间介中胚层。胚胎的中胚层由二胚层胚盘期的上胚层向上下胚层之间扩展迁移形成，在第19天左右时，中胚层开始分化出轴旁中胚层、间介中胚层和侧中胚层。随后间介中胚层经历了前肾、中肾和后肾几个过程。

图1 间介中胚层分化成生肾索，再分化成尿生殖嵴

大约在第4周初，间介中胚层在颈部开始呈节段性生长，叫生肾节；在尾段，间介中胚层增生形成两条纵行的细胞索，称生肾索。首先，生肾节内先后出现7-10对横行短的细胞索，之后形成小管，叫前肾小管。前肾小管内侧开口于胚内体腔，外侧端向尾部延伸，互相连接成头尾走向的前肾管。前肾小管和前肾管组成前肾，是几乎所有脊椎动物胚胎发育期都会出现的，但是对于人类而言，前肾没有泌尿功能，鱼类和两栖类的前肾在胚胎期有作用，只有少数动物会将前肾作为排泄器官。

图2 前肾小管、前肾管、中肾小管和中肾管位置发育简图

生肾索在这个阶段里继续增生并与体节分离，开始从胚体后壁凸向胚内体腔，成为分列于中轴两侧的一对纵行隆起，称为尿生殖嵴。然后，尿生殖嵴上出现纵沟，将尿生殖嵴分为内外两条隆起，外侧粗长的叫中肾嵴，内侧细而短的叫生殖腺嵴。第4周末时，前肾小管退化， 在生肾索和其后形成的中肾嵴内，先后出现80对横行的小管，成为中肾小管。中肾小管迅速延长，演变成S形小管，内侧端膨大凹陷成双层囊，包裹背主动脉过来的毛细血管球，构成肾小体，外侧段通入向尾部延伸的前肾管，还记得这个前肾管吗？他是前肾小管外侧端向尾部延伸形成的，但此时已经位于中肾嵴内，因而改称为中肾管。中肾在后肾出现前可有短暂功能。第5周初时，中肾管近泄殖腔处向胚体的背侧外侧头端发出一条盲管，称为输尿管芽。输尿管芽长入中肾嵴尾端，诱导周围的中胚层细胞向其末端聚集包绕，形成生后肾组织（生后肾原基）。输尿管芽伸长，主干分化成输尿管，末端形成肾盂、肾盏和集合管。第6周时，尿生殖嵴头端外侧的体腔上皮凹陷后闭合形成了新的管道——中肾旁管，中肾旁管在后面我们再说。第2个月末时，中肾管和尾端的少数中肾小管保留外，其他大部分退化，保留的这些中肾管和中肾小管还有其他用途。第12周时，后肾开始产生尿液。

图3 泌尿系统生成（图片来源:《组织与胚胎学》第9版）

前面我们说到第4周初时，生肾索分化为尿生殖嵴，在这一时段，靠近尿囊根部的卵黄囊壁内胚层出现大而圆形的一类细胞，称为原始生殖细胞，在第4周时，这些原始生殖细胞沿后肠背系膜向生殖腺嵴迁移。生殖腺嵴大约在第5周时，表面的上皮细胞开始增生并伸入下方的间充质，形成许多不规则细胞索条，称为初级性索。第6周时，原始生殖细胞迁入初级性索。此时的生殖腺无性别特征，称为未分化性腺。

图4 原始生殖细胞迁移（图片来源:《组织与胚胎学》第9版）在接下来的分化中，如果胚胎是男性，Y染色体短臂上带有性别决定基因SRY，编码的睾丸决定因子TDF能够使未分化性腺向睾丸方向分化。在胚胎第7-8周时，在TDF影响下，初级性索与表面上皮分离，继续向深部增生，形成睾丸索，青春期时演化为生精小管。初级性索上皮细胞演变成支持细胞，原始生殖细胞增殖分化为精原细胞。睾丸索末端吻合成睾丸网。第8周时，表面上皮下方的间充质形成白膜，睾丸索之间的间充质细胞分化为睾丸间质细胞，有分泌雄激素的功能。若胚胎为女性，因为没有SRY，其未分化性腺自然发育为卵巢。第10周后，性腺在向卵巢发生过程中，初级性索退化，被基质和血管代替成为卵巢髓质。未分化性腺表面上皮增生，再次伸入间充质，形成次级性索，又称皮质索。皮质索与上皮分离后形成卵巢皮质。上皮下的间充质形成白膜。第3-4个月时，皮质索断裂，形成许多细胞团，细胞团中央为原始生殖细胞分化成的卵原细胞，周围是一层皮质索上皮细胞分化成的扁平的卵泡细胞，他们一起构成原始卵泡。此时的卵原细胞不停增殖，原始卵泡分裂增多。到出生时，两侧卵巢中有70万-200万个原始卵泡，但是其中的卵原细胞均已分化为初级卵母细胞，到这里和我们的第一篇文章就联系上了。

图5 未分化性腺向两性分化（图片来源:《组织与胚胎学》第9版）

让我们再回到第6周，还记得中肾旁管吗？这根管道的上部呈漏斗状，开口于体腔，下端平行于中肾管位于中肾管外侧，到了下端后两边的中肾旁管合并在一起，注意，此时此处没有融合成一条管道，是并列下行，末端没有开口，突入尿生殖窦背侧壁，在窦腔内形成一个结节叫窦结节。中肾管开口在窦结节的两边。如果是男性，由于睾丸形成后，支持细胞产生了抗中肾旁管激素，使中肾旁管退化，睾丸间质细胞分泌雄激素，促使中肾管延长弯曲形成附睾管、输精管、精囊和射精管。与睾丸相邻的十余条中肾小管分化为附睾的输出小管。那如果是女性，缺乏雄激素和抗中肾旁管激素，中肾管退化，中肾旁管发展起来。先前那个漏斗状开口就是未来靠近卵巢的输卵管漏斗，上面有输卵管伞。下端合并一处的那段中肾旁管随后将演变为子宫及阴道，这个时候，两条中肾旁管才融合，如果没有融合那就是双子宫双阴道畸形，出生后就是双子宫或双角子宫。女性的窦结节继续增生延长，形成阴道板，到第5个月时，阴道板演化为阴道，下端有处女膜隔开阴道前庭，处女膜不是完全封死的，完整的处女膜中间是有小孔的。如果窦结节没有形成阴道板，或阴道板没有形成管道，或者处女膜中间未形成小孔，这也是生殖腺畸形的一种——阴道闭锁（过去称石女）。

图6 未分化性腺向两性分化（图片来源:《组织与胚胎学》第9版）到这里还在纠结中肾管是否发育为泌尿系统的同学可以面壁了。泌尿系统是生后肾组织发展而来的，中肾的一部分参与了生殖系统的发育，也就是说中肾跟后来的泌尿系统半毛钱关系也没有，中段的一部分分别在男性睾丸中和女性卵巢里发挥作用，至于中肾管的下端，在男性里成了输精管路，在女性里直接PASS掉，退化了。中肾旁管在男性中直接PASS掉退化了，女性中发育成输卵管和子宫。

最后看看外生殖器的发育。胚体第3周末，泄殖腔膜周围的间充质细胞增生，形成头尾走向的两条弧形褶皱，叫泄殖腔褶。第6周时，因为泄殖腔膜分隔了泄殖腔，于是从下往上看，泄殖腔褶就分成了大一点的尿生殖褶和小一点的肛褶，肛褶就是以后的肛门了。尿生殖褶中间的凹陷就是尿生殖沟，有尿生殖窦膜封闭，尿生殖褶头端靠近增殖隆起成为生殖结节，生殖结节以后要么变成阴茎，要么变成阴蒂。尿生殖褶外侧的间充质继续增生，形成一对更大的隆起，就是阴唇阴囊隆起，未来发育成阴囊或大阴唇。如果是男性，在雄激素作用下，生殖结节变成阴茎，尿生殖褶包裹生殖结节形成尿道海绵体，左右阴唇阴囊隆起向尾端牵拉融合成阴囊。如果是女性，无雄激素作用，外生殖器自然分化为女性，生殖结节增大为阴蒂，尿生殖褶发育为小阴唇，阴唇阴囊隆起发育为大阴唇。

回顾下，睾丸发生需要生殖细胞内的睾丸决定因子，也就是必须要有SRY基因。SRY基因主要在睾丸支持细胞的前体细胞中表达，具有严格的时间和空间性，是生殖腺嵴向睾丸分化的关键节点。但是当下游雄性特异性基因开始表达时，就不再需要SRY维持了。往后的发展中，中肾旁管的消失需要抗中肾旁管激素，中肾管发育为输精管和外生殖器的发育都需要雄激素。这里需要加上一句，中肾管和中肾旁管统称为苗勒氏管，早期细胞分泌的抗苗勒管激素（AMH）是促使苗勒管分化，并发育成输卵管、子宫的。