ω-3用于近视防控？且慢，分子结构和剂量是关键！
近视人口的快速增加已经成为一个不容忽视的全球性公共卫生问题，尤其高度近视是造成失明与视力损害的主要原因之一。目前，对于近视防控还没有一种安全并行之有效的方法。然而，近日，温州医科大学附属眼视光医院的周翔天、瞿佳教授团队在《美国科学院院刊》（PNAS）发表了关于近视防控的科研成果。研究显示，口服ω-3多不饱和脂肪酸能起到近视防控的作用。该成果有望成为一种有效、安全和可及的近视防控方法，以解决近视临床综合防控的世界性问题。
据估计，全球近视人口预计将从2010年的28.3%增加到2050年的49.8%[1]。在东亚，这一比例甚至可能达到90%，高达20%的病例可能发展成为高度近视[2,3]，这是造成不可逆失明的主要原因之一[4]。目前我国近视已呈低龄化、重度化趋势，2020年6月近视普查大数据显示，近视总患病率59.35%，高度近视患病率4.99%。由于新冠疫情的影响，近视患病率和进展进一步加重。新冠疫情前后半年，近视发生 率增加1.6倍，近视进展度数增加1.5倍[5]。因此，寻找一种安全有效的近视防控方法显得尤为重要。
温州医科大学眼视光医院瞿佳和周翔天教授团队于2018年利用基于单细胞水平分析近视巩膜的全基因组基因表达，建立了近视发病机制中独创性的缺氧学说。即人在工作或学习中产生的离焦信号破坏了多巴胺的内稳态平衡，导致脉络膜血流减少，巩膜缺氧后使其细胞外基质重塑和减少，巩膜也因此变得更薄，最终导致眼轴延长，形成近视眼，可谓“点动成线、线动成面、面动成体”。
有研究表明近视人群的血清 DHA 水平显着降低。DHA 和 EPA 可促进血管平滑肌细胞松弛和血管舒张，通过降低 HIF-1α 表达抑制癌细胞生长和存活，并抑制转化生长因子 (TGF)-β1-介导的肌成纤维细胞转分化。DHA 和 EPA 的这些作用很可能也与抑制近视发展有关。温州医科大学眼视光医院瞿佳和周翔天教授团队基于现有研究，进一步讨论ω-3 PUFAs通过调节脉络膜血管灌注来抑制巩膜缺氧和近视发展的有效性。
本研究首先评估了补充 ω-3 PUFAs 抑制不同动物模型中近视发展的能力。检查 DHA 和 EPA 对 脉络膜血流灌注（ChBP） 和巩膜缺氧的影响。确定DHA 或 EPA 是否可以拮抗缺氧对体外培养巩膜成纤维细胞 (HSF) 的影响。最后，观察成人口服 ω-3 PUFAs 补充剂后对近距工作诱导的 ChBP 减少的影响。
01 口服ω-3 PUFAs 可减少豚鼠和小鼠近视发展
研究中分别以ω-3 多不饱和脂肪酸（DHA 300 mg加 EPA 60 mg）和橄榄油管饲豚鼠和小鼠动物模型。结果表明，在用ω-3 PUFAs 治疗 2 周后，ω-3 PUFAs 治疗组的诱发近视屈光不正比橄榄油治疗组低 31.9%（P < 0.01，图A）。此外ω-3 PUFAs 干预后的玻璃体腔深度 (VCD)和轴向长度（AL）延长率显着小于对照组和橄榄油处理组（图B、C）。这些结果表明，口服ω-3 PUFAs 可显着抑制豚鼠和小鼠近视进展。
02 球周注射DHA可抑制豚鼠形觉剥夺性近视进展
在豚鼠近视模型球周注射DHA(低剂量1 ug/d）和高剂量3ug/d)实验中。治疗 2 周后，高剂量组的近视进展比对照组减少 35.3%（P < 0.01；图 A）。同时DHA注射组的玻璃体腔深度 (VCD)和轴向长度（AL）增加趋势显著被抑制（图 B 和 C）。此外，实验中同时以0.1%阿托品作为阳性对照，在治疗2周后，高剂量组（3ug/d）的抑制近视进展作用与0.1%阿托品组（35.6%）接近。
03 ω-3 PUFAs可在近视发展过程中抑制脉络膜血流灌注减少 - 巩膜缺氧级联反应
已有研究表明ChBP 的下降与巩膜缺氧和巩膜 HIF-1α 蛋白含量的增加有关。这些变化可以触发巩膜肌成纤维细胞转分化和细胞外基质（ ECM） 重塑，导致巩膜的近视相关扩张。当前研究发现，ω-3 PUFAs（DHA 300 mg加 EPA 60 mg）干预2周后可有效抑制豚鼠近视发展过程中 ChT、ChBP减少，同时下调巩膜中HIF-1α 表达水平。这些实验结果与 ω-3 PUFAs（尤其是 DHA），在近视发展过程中抑制 ChBP 减少 - 巩膜缺氧级联反应的假设一致。
04 口服ω-3 PUFAs可部分抑制近距离工作诱导的ChBP 下降
过度近距离工作已被认为是人类近视的危险因素，它会导致 ChBP 下降，这可能是造成近视的重要诱因。因此，本研究探讨 ω-3 PUFAs（DHA 600 毫克加 EPA 120 毫克）对人近场工作诱导的ChBP 下降的影响（图 A）。在补充ω-3之前，近距离工作对受试者 ChT或血管外基质区域没有显着影响。然而，近距离工作导致脉络膜血管分布指数（图D）和血管腔面积显着下降。同时，近距离工作显着增加了脉络膜毛细血管血流不足，这表明近距离工作导致人类 ChBP 下降。但补充ω-3 PUFAs后显着减弱了脉络膜血管指数的下降（图D）。因此，这些结果表明 ω-3 PUFAs 部分改善了人类受试者近距工作诱导的 ChBP 下降。
问题与挑战
首先，用药剂量是否满足临床需求？
本研究的重要发现是在动物模型每天灌胃补充ω-3改善了形觉剥夺性近视，在高浓度（300mg DHA+60mg EPA）组和1/10浓度组都取得了良好的效果，但是1/100浓度组并没有达到显著差异。
如果按照人与小鼠之间药物剂量的换算关系粗略的计算，70Kg体重人类个体需要每天补充116.4g的DHA和23.28g EPA才能达到显著差异，这显然是不现实的方法。如果按照1/10浓度组剂量，70Kg体重人类个体每天补充11.6g DHA和2.328g EPA 可能达到预防作用。这样的剂量仍然超过一般的膳食指南。更重要的是最新的研究表明，大剂量（>1g/d）的鱼油制剂显著增加房颤风险[6]。
因此如何提高DHA和EPA的吸收代谢效率，把有效剂量控制在1g每天，将是ω-3用于近视防控的关键技术问题。
其次，DHA和EPA是否可以跨越血眼屏障？
当前研究表明ω-3 PUFAs 干预可显著巩膜中 DHA 水平的升高，但未能提高视网膜中的 DHA 水平。这种差异可能是由于研究中所用乙酯型ω-3无法通过血-视网膜屏障，从而减缓了药物从脉络膜到视网膜的输送。同时，EPA 减少了巩膜 HIF-1α 蛋白水平的增加，但却未能诱导显着的 ChBP 恢复或近视抑制，这表明可能还存在其他的潜在调控机制。已知血-视网膜屏障是调节眼部营养物质转运的重要结构。2016年新加坡国立大学-杜克大学医学研究院研究发现特异性转运蛋白MFSD2A介导的溶血磷脂酰胆碱DHA（LPC-DHA）能够主动跨越血-视网膜屏障，是视网膜吸收利用DHA的主要形式。而游离的未酯化DHA跨越血-视网膜屏障进入视网膜细胞的效率极低。因此以能够主动跨越血-视网膜屏障的磷脂ω-3干预是否能够提高近视抑制效果，视网膜是否也与近视发病分子机制相关，这些问题都值得进一步研究和探讨。
结语
在可用的近视控制措施中，阿托品已得到广泛研究。然而，由于副作用、缺乏完全有效性、作用机制不完全清楚以及其使用的长期影响，有必要找到控制近视的替代方法。瞿佳和周翔天教授团队不但揭示了近视发病潜在机制，而且给出了近视防控的解决方案—ω-3。ω-3多不饱和脂肪酸作为一种安全、容易获得的膳食补充剂，不同来源的ω-3在分子结构、生物利用度等方面存在巨大差异。那么，哪种ω-3最适合防控近视呢？能够主动跨越血-视网膜屏障的鱼籽油磷脂ω-3给出了最佳答案。
参考文献：
[1] B. A. Holden et al., Global prevalence of myopia and high myopia and temporal trends from 2000 through 2050. Ophthalmology 123, 1036– 1042 (2016).
[2] S. K. Jung, J. H. Lee, H. Kakizaki, D. Jee, Prevalence of myopia and its association with body stature and educational level in 19-year-old male conscripts in Seoul, South Korea. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 53, 5579–5583 (2012).
[3] I. Morgan, K. Rose, How genetic is school myopia? Prog. Retin. Eye Res. 24, 1–38,(2005).
[4] J. Cooper, A. V. Tkatchenko, A review of current concepts of the etiology and treat- ment of myopia. Eye Contact Lens 44, 231–247 (2018).
[5] Ophthalmology. 2021 Nov;128(11):1652-1654.
[6] Gencer B, Djousse L, Al-Ramady OT, Cook NR, Manson JE, Albert CM. Effect of Long-Term Marine Omega-3 Fatty Acids Supplementation on the Risk of Atrial Fibrillation in Randomized Controlled Trials of Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2021 Oct 6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055654. Epub ahead of print. PMID: 34612056.
