患者亲身经历！干细胞治疗帕金森患者的临床案例分享

导读

从确诊帕金森，到需要努力地把自己从椅子上抬起来，洛佩兹近十年的病情不断恶化。好在他最终用上了诱导多能干细胞来治疗帕金森。细胞移植后，医生已经证明了此项手术改善了洛佩兹的各项身体机能，神奇的是，他能够进行需要力量和姿势控制的自由潜水了。

这个故事向我们展示了干细胞治疗的无限魅力与诱导多能干细胞储存的必要性，不要小瞧每一个新兴医学技术，这将是颠覆性的改变。

2017年夏末的一个午夜，4位研究人员展开了一项需要与时间竞逐，且医学史上前所未有的实验性手术。这项手术的考验是他们必须在8小时内完成对特定细胞的提取、测试，然后从达纳-法伯癌症研究所运送至曼哈顿的手术地点；如果超时，细胞就会于中途死亡。

所谓的前所未有在于这些细胞提取自患者皮肤的干细胞，通过实验室培养而获得的新生脑细胞，他们要用其替换帕金森病患者功能异常的脑细胞——此种颠覆性的移植手术是当时的大胆首创。

几位首创者对手术有这样的预期：这些特别的脑细胞们可以像原本就存活在患者大脑的细胞一样完全融入，帮助病患永久恢复正常行走和运动的能力。倘若目标达成，那么人类就能期待以“病情永久性好转”的形式攻克这个目前似乎让我们无计可施的顽疾。

2018年末，有新闻报道称，日本的外科医生于当年10月进行了全球第一次用皮肤细胞替代脑细胞治疗帕金森病的移植手术，但实际上金等人比他们早一年就实现了此创举。当很多干细胞生物学家听说有日本研究团队以外的团队也完成了这种手术，都猜不出是谁，在什么时候实施的。

帕金森病基金会的首席科学官詹姆斯•贝克（James Beck）说道：“我们知道这个领域应该往哪里前进。此类移植手术或许就是帕金森病研究领域的未来。”

帕金森患者洛佩兹:“我愿意资助这项工作”

美国马萨诸塞州麦克莱恩医院的干细胞生物学家金光洙在2013年5月2日翻阅收件箱时发现了一段来自乔治•洛佩兹（George Lopez）的神秘告白：“我愿意为这项研究提供资金。只要能大大加快其进程，掏多少钱都行……我希望人类早日从这项工作中获益……”洛佩兹称赞金光洙有关帕金森病干细胞疗法的研究，认为这是他所遇到的“最有希望的” 研究。

金很快了解到了洛佩兹的处境。这个出手豪爽的中年富翁于近十年前被诊断出患有帕金森病。

据估计，美国每年约100万人给自己做帕金森疾病诊断，其中有6万人会被确诊。帕金森病是遗传因素和环境因素共同作用的结果，不过其直接诱因为中脑产生多巴胺的神经元丢失。该神经元位于大脑黑质中，并被投射到背侧纹状体内，这串神经通路控制着人体的运动。当多巴胺细胞死亡时，患者会颤抖，感到僵硬，且行走困难。在最糟糕的情况下，他们必须坐在轮椅上，无法进行洗澡、进食或等自理活动。

洛佩兹酷爱运动。他经常骑自行车和游泳，也赢得过潜水鱼猎锦标赛。在被确诊之后，他“变得非常沮丧”。洛佩兹说：“所有遭受帕金森病折磨的人都像囚犯一样被困锁于身体中。我觉得如果宇宙存在公平，自己就不应该因此受苦，但这当然是不存在的。”

洛佩兹开始服用标准的帕金森病治疗药物——卡比多巴、左旋多巴和罗替戈汀等，以此补偿大脑中的多巴胺缺失。但这些药物最终停止了作用。他的颤抖情况在恶化，行走能力也在变糟。到2013 年，洛佩兹知道自己危险了。

他决定不再消极被动。他的神经科医生告诉他，最有希望治愈此疾病的方式是干细胞疗法。这位医生恰巧有一张要在4月的波士顿举行的“干细胞峰会”的议程。洛佩兹说道：“从发言人名单和他们神秘的头衔来看，此峰会似乎并不适合胆小的人。”不过他还是掏了3000美元的注册费飞至东部。

在难以理解的技术演讲海洋中，金光洙的内容脱颖而出。他描述了以患者皮肤细胞为基础创建特定中脑多巴胺神经元的方法。洛佩兹认为金的研究值得深入了解。

诱导多能干细胞分化：不断接近目标

人们首次将多巴胺神经元移植给帕金森病患者发生于20世纪80年代后期。外科医生使用了流产胎儿大脑内的神经元，但他们中有很多人认为这是不道德的。尽管不少帕金森病患者都接受了此类移植，但其益处以及是否需要长期服用免疫抑制以防止异物排斥的问题，一直都没被搞清楚。另外需要说明的是，大多数移植的细胞似乎都死亡了。

像很多同行一样，金认为干细胞的来源不应该是胎儿，也不应该是胚胎干细胞，而应该是患者自己的细胞。2009年，他发表了一篇备受赞誉的论文，描述了如何安全地将成年人的成纤维细胞（皮肤结缔组织细胞）转化为诱导多能干细胞（iPSC）。iPSC几乎可以像胚胎干细胞一样，能够转化为人体的任何分化细胞——肌肉细胞、心脏细胞、肝脏细胞和脑细胞等。

从发展角度讲，当细胞回到干细胞状态时，我们所要做的其实只是一点营养素和其他生化物质形式的促进而已——使那些iPSC转变为人体的任何特定细胞，例如，产生神经递质多巴胺的神经元。

最初的iPSC方法学曾帮助其发明者山中伸弥（Shinya Yamanaka）获得了2012年的诺贝尔奖。山中伸弥通过这套方法，利用标准实验室病毒将“重编程基因”运送到了成纤维细胞中。不过一些科学家担心这些基因可能会落在细胞染色体的错误位置上，并于无意中使抑癌基因失活，或激活致癌基因。金认为必须放弃山中所用的病毒载体：“如果将这些细胞用于治疗，那将是一场灾难。”

经过多年的反复试验，他有所发现，但依旧存在难点。好在洛佩兹及时向麦克莱恩开了一张200万美元的支票。

在洛佩兹的资助下，金雇用了更多实验室帮助加快实验速度。他和他的团队克服了阻碍 iPSC 配方扩大规模的障碍。至关重要的是，他手里的干细胞很容易就能变成中脑多巴胺神经元。金成了洛佩兹未来生活的希望。

金知道要为帕金森病患者提供切实帮助需要数千万个多巴胺神经元。而将未分化的iPSC转变为多巴胺神经元的方法实际上不完美——剩余的iPSC可能会转化为肿瘤细胞。

那意味着他们需要找到一个杀手。金的韩国同事在化合物数据库苦寻能靶向凋亡抑制基因（Survivin，在iPSC中含量很高）的分子。结果令人振奋——他们找到了一种名为槲皮素的中草药化合物。金在他的iPSC 上测试了此物质， 结果发现“如果用槲皮素对处于分化过程中的细胞进行一次12小时的处理，那些未分化干细胞的就会被完全去除”。

有了这些基础，就可以开始考虑将细胞移植入患者大脑了。

最好的神经外科医师加入

洛佩兹请来了最好的神经外科医师——杰弗里•史威哲（Jeffrey Schweitzer）加入。

金继续制造干细胞，测试它们的突变，然后将它们转化为多巴胺神经元。他将这些化合物注射到了100多只老鼠的大脑中——这些老鼠自己的多巴胺生成细胞已被神经毒素清除。金于 2016年表示这些实验“证明移植的细胞可以正常运转”，能够治疗老鼠的帕金森病。

不过虽然成功越来越近，但留给洛佩兹的等待时间也越来越少。很早就中断潜水鱼猎生涯，收起心爱山地车的他，在2016年的病况是“需要努力地把自己从椅子上抬起来”。

医疗团队在这段时间内成形了。在整个团队的努力下，至2017年1月，FDA批准了他们所提交的长达2500页的“同情使用”协议，为这项研究开了绿灯。

洛佩兹想成为第一位患者

术前，他们克服了种种困难，甚至把手术地点定在了威尔康奈尔医学中心，在那里给洛佩兹做脑细胞移植手术。这意味着手术当天需要完成从达纳-法伯的细胞生产基地到洛佩兹手术地的长途奔袭。

庆幸的是，那天早上，手术进行的很顺利。

洛佩兹在接受了长达4个小时的手术后几乎没再回过医院病床。他感到自己的肌肉越来越强，颤抖消失了。他扬言要与自己的医生摔跤。之后，他告诉私人助理自己想离开医院去散散步。洛佩兹回忆道：“那是一种回归正常的感觉。”

洛佩兹在儿子和助理的陪伴下走了3公里多的路程来到时代广场，感受着无云晴空，宜人温度，以及吹动百老汇遮阳篷的微风。能产生多巴胺的新神经元在洛佩兹脑中不过待了几小时，他却已感觉到了一种近乎登仙的飘然畅快。

但正是这种描述使他的医生感到不安。一年后，当洛佩兹和他的医生们重新叙述了这种神奇感觉时，卡特的态度是：他不怀疑洛佩兹所说的良好感觉，但对“是手术实现了这种良好感觉”的判断持保留意见。

卡特认为，一方面，简单地在大脑纹状体中乱投放物质可能引起多巴胺释放，这可以在短期内缓解帕金森病的症状；另一方面，将针刺入大脑会杀死细胞，那些细胞在处于死亡边缘时通常会一次释放出全部多巴胺，也可以缓解病情；最后一点，患者对疾病得到改善的心理预期会促进多巴胺释放。

“我们以前曾经看到过这种治疗后立刻自我感觉变得很好的案例。实际上像洛佩兹所接受的那种多巴胺神经元祖细胞，要与现有神经元形成突触，然后开始恢复身体的运动功能，需要几个月的时间。”

多巴胺量偏高，大脑控制身体的状态似乎回到从前的感觉在洛佩兹身上持续了两天。然后他便回到手术前的基线状态：没有恶化，也没有更好。不过他仍然表示：“我们所做的就是阻止恶化。他们给了我生命另一个机会。没有这个细胞移植，我想我会死。”

在FDA的坚持下，洛佩兹的手术只把细胞注入了他大脑左侧。希望左右两边都做手术的他曾对此提出异议。FDA的命令在他看来“使风险和成本增加了一倍”。

不过第一次手术似乎没有造成伤害：没有感染，没有肿瘤，没有出血，症状没有恶化。2018年3月6日，另一批由洛佩兹的皮肤细胞转化而来的多巴胺细胞被成功移植到了他的右侧核壳。这次术后，洛佩兹没有再经历前一番的体验。

病情稳定，无继续恶化

自2018年手术以来，洛佩兹会定期接受脑部扫描，寻找潜在的肿瘤踪迹以及关于移植细胞正在做什么的线索。正电子发射型计算机断层显像（PET）表明，在卡普利特和史威哲运送了400万个细胞的区域，产生大量多巴胺。这告诉我们植入物已经与其他神经元建立了长期联系——包括最为关键的运动区域的联系。

麻省总医院的神经病学家赫林顿指出，这18个月以来收集的大量数据是他们了解病例长期发展轨迹的基本要求；如果数据不够充足，就很难排除患者的改善是否源于安慰剂效应。

帕金森病没有生物标志物。评估治疗效果的唯一方法是测试身体的僵硬性和颤抖情况，以及在语音强度和说话能力等方面寻找线索。

赫林顿于2018年9月表示：“医生已经证明了此项手术改善了洛佩兹的各项身体机能，这是难以辩驳的。”原来的他因为手指无法操作鞋带而被迫停止穿有鞋带的鞋子，但现在这些不再是问题。他已经能够进行需要力量和姿势控制的自由潜水了。

卡特说：“我们没有治愈帕金森病。但我想他的病情稳定住了。”

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