基底膜层状玻璃膜疣（Basal Laminar Drusen）

疾病单元

基底膜层状玻璃膜疣(Basal laminar drusen，BLD)在文献中也被称为弥漫性玻璃膜疣（diffuse drusen）、表皮玻璃膜疣（cuticular drusen）和早期成人发病群状玻璃膜疣（early adult onset, grouped drusen）。

疾病

基底膜层状玻璃膜疣是玻璃膜疣的一个亚型。它被认为是包括年龄相关性黄斑变性的疾病谱的一部分，并与补体因子H (complement factor H，CFH)基因突变有关。[1]它的亚结构、组成和位置与与年龄相关性黄斑变性相关的玻璃膜疣相似，但不同的临床检查结果如下所示。[2]

病因

病因尚不清楚。然而据信，BLD和与年龄相关性黄斑变性(AMD)相关的玻璃膜疣有相似的生物来源。[2]

危险因素

AMD的某些危险因素也是基底膜层状玻璃膜疣的危险因素。

基因型：对比AMD，CFH基因中的Tyr402His等位变异已被证明与BLD 相关（优势比= 2.0，p<0.05）。 [3]

家族史：在一个队列中，44%的BLD患者有年龄相关性黄斑变性家族史[3]，而另一个队列中有53%的患者有黄斑变性家族史。[4]

性病：在报道的BLD患者中，女性似乎是一个危险因素，比例从60-92.1%不等。[5][6][7]

普通病理

最初，根据眼底检查、自发荧光、荧光素血管造影和组织病理学，基底膜层状玻璃膜疣被认为与年龄相关性黄斑变性的玻璃膜疣不同。John Donald Gass博士和他的同事将基底膜层状玻璃膜疣描述为视网膜色素上皮基底膜增厚的地方。[8]然而，最近，Russell和他的同事发现基底膜层状玻璃膜疣和年龄相关性黄斑变性玻璃膜疣在脂蛋白组成、超微结构和视网膜下色素上皮定位方面有相似之处。

病理生理

其病理生理学尚未完全了解。研究最充分的病因是替代途径中CFH基因的突变。在CFH基因中Tyr402His等位变异与基底膜层状玻璃膜疣的发生有关。[3]由于与CFH的Tyr402His变异相关，推测补体级联的过度活跃是一个促成因素。[9]

有人提出一个可能的生命周期，BLD开始是玻璃样变小结节，富含蛋白质的RPE外物质发展成簇状的玻璃膜疣，聚集促进RPE和脉络膜毛细血管之间的运输屏障。这可能作为炎症位点，随后增加了以下描述的某些并发症的风险。[5]

诊断

基底膜层状玻璃膜疣的诊断是基于临床的散瞳的眼底检查、眼底自发荧光和FA。

病史

青壮年在常规检查中可发现基底膜层状玻璃膜疣。患者可能有年龄相关性黄斑变性的家族史。在出现并发症如地图样萎缩（GA）或脉络膜新生血管（CNV）的病例中，也可出现视觉主诉。

物理检查

散瞳眼底检查显示大量的、小的、黄色的玻璃膜疣分布于整个视网膜。

体征

RPE下可见多发小的、硬的、视网膜下的、隆起的黄色玻璃膜疣，尤其位于RPE与Bruch膜内胶原层之间。[2][5]平均发病年龄为57.9±13.4岁。[5]

症状

大多数患者直到晚年都没有症状，但应监测如下所述的并发症。

临床诊断

典型的表现是年轻成人中多发的、弥漫分布的玻璃膜疣，在荧光素血管造影中则更多。

诊断步骤

眼底照片显示多发的黄色圆形的RPE下堆积物。眼底自发荧光通常表现出比眼底镜下更多的高自发荧光的玻璃膜疣。玻璃膜疣中央呈低自发荧光，而边缘呈高自发荧光。[5][10]荧光素血管造影显示动-静脉早期大量小的玻璃膜疣，数目多于临床所见。这些玻璃膜疣弥散分布在整个黄斑，具有经典的“星空”样外观。[5][6]光学相干断层扫描描述了由于RPE下面的玻璃膜疣导致的RPE的隆起，最常见的外观是锯齿状外观，如下图所示。[5][7]

鉴别诊断

鉴别诊断包括与玻璃膜疣相关的其他疾病，如常染色体显性玻璃膜疣（Malattia Leventinese)、图形样黄斑营养不良、北卡罗来纳黄斑营养不良、Sorsby黄斑营养不良、线粒体视网膜营养不良和年龄相关性黄斑变性。对于卵黄样色素上皮脱离的患者，成人卵黄样黄斑中心凹营养不良也是一个考虑因素，对于那些可能在更年轻的年龄发病的患者，某些幼年黄斑营养不良应列入鉴别诊断，如Best 卵黄样黄斑营养不良[11]或其他早年发病的病变，如Alport综合征。[12]

治疗

基底膜层状玻璃膜疣患者应监测假性卵黄样视网膜色素上皮病变/脱离、CNV或GA的发生，这些可能具有视觉意义。

由于BLD的完整病理生理学尚未阐明，而CFH突变与膜增生性肾小球肾炎2型（membranoproliferative glomerulonephritis type 2，MPGN II型)(致密物沉积病)[11]和非典型溶血性尿毒症综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）的发生有关，建议对BLD患者特别是早年患者（5-30岁）进行肾功能监测。此外，伴有孤立C3沉积的肾小球肾炎，是介于MPGN和aHUS之间的一种疾病，也与CFH突变有关。[1][13]

肾脏和眼部疾病的严重程度之间似乎没有相关性，尽管80%的致密物沉积病患者存在表皮玻璃膜疣。[12][14]

同样，对某些突变的遗传分析可能有助于指导伴有与疾病进展相关的已知等位基因的某些患者。[12]

一般治疗

治疗适用于发生了CNV的患者，CNV可能影响或威胁视力。地图样萎缩导致的视力下降是无法治疗的，但地图样萎缩的患者应被继续观察有无CNV的发生。

根据种族背景，并发症的患病率似乎有所不同。例如，与白种人相比，朝鲜人患者似乎既表现出较低的诸如卵黄样病变的黄斑并发症发生率，又表现出诸如GA和CNV的不同比例的并发症。[15] 基底膜层状玻璃膜疣在日本患者中显示了早年发病的一些证据。[16]

药物治疗

孤立的基底膜层状玻璃膜疣的病例，无治疗指征。应观察患者，以监测CNV或地图样萎缩的发生。当发现CNV时，应进行治疗。光动力疗法已被证明对基底膜层状玻璃膜疣合并CNV的病例有效。[17]也有报道称，通过注射贝伐单抗，伴有BLD的CNV患者的视力得到改善。[12]可能会观察到卵黄样色素上皮脱离，并有报道称其自行消退；[18]在这些病例中，采用光动力治疗可会使视力恶化。[8]同样，玻璃体内使用抗VEGF治疗与BLD相关的卵黄样黄斑脱离无效。[19]目前还不清楚AREDs(Age Related Eye Disease Studies)补充剂是否对基底膜层状玻璃膜疣患者有益，尽管它被证明对年龄相关性黄斑变性患者有一定益处。[20]

医学随访

基底膜层状玻璃膜疣患者应定期随访以监测CNV的发生。发生CNV的患者应经常监测以评估治疗反应。Amsler方格或优先超视锐度视野（preferential hyperacuity perimetry）是自我监测的重要手段。

家庭成员的眼底检查也很重要。

并发症

在与BLD相关的并发症中，似乎存在年龄相关的变异。最常见的并发症是RPE色素性改变（47.5%），其次是大的玻璃膜疣、卵黄样病变、GA和CNV。在年龄大于60岁的患者中，上述这些并发症的比例均高于60岁及以下的患者。[5]

预后

虽然大多数患者没有影响视力的并发症，但据报道，11%的伴有BLD的眼发生GA，21%的眼发生CNV，22%的患者视力较好眼的视力低于20/100。 [3]

未来研究

需要侧重于预防或缓解BLD进展的治疗方案。目前的研究领域包括针对补体途径的化合物，因为它在BLD的病理生理学中发挥了作用。由于系统地影响补体途径可能会导致大量的不利影响，局部给药可能被证明更有成效。重组补体因子H的潜在作用也显示出希望。[12]

其他资源

• Porter D, Vemulakonda GA. Drusen. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/diseases/drusen-list. Accessed March 08, 2019.
• www.omim.org/entry/126700

参考

1.  1.  Boon, C. J., van de Kar, N. C., Klevering, B. J., Keunen, J. E., Cremers, F. P., Klaver, C. C., Hoyng, C. B., Daha, M. R., & den Hollander, A. I. (2009). The spectrum of phenotypes caused by variants in the CFH gene. Molecular Immunology, 46(8–9), 1573–1594.
2. Russell SR, Mullins RF, Schneider BL, Hageman GS. (2000). Location, substructure, and composition of basal laminar drusen compared with drusen associated with aging and age-related macular degeneration. American Journal of Ophthalmology, 129:205-14.
3. Grassi MA, Folk JC, Scheetz TE, Taylor CM, Sheffield VC, Stone EM. (2007). Complement factor H polymorphism p.Tyr402His and cuticular Drusen. Arch Ophthalmology, 125:93-7.
4. ↑ Barbazetto, I. A., Yannuzzi, N. A., Klais, C. M., Merriam, J. E., Zernant, J., Peiretti, E., Yannuzzi, L. A., & Allikmets, R. (2007). Pseudo-Vitelliform Macular Detachment and Cuticular Drusen: Exclusion of 6 Candidate Genes. Ophthalmic Genetics, 28(4), 192–197.
5. Balaratnasingam, C, Cherepanoff, S., Dolz-Marco, R., Killingsworth, M.,Chen, F.K., Mendis, R., Mrejen, S. Too, L.K., Gal-Or, O., Curcio, C.A., Freund, K.B., & Yannuzzi, L.A. (2018). Cuticular drusen: Clinical phenotypes and natural history defined using multimodal imaging. Ophthalmology, 125, 100–118.
6. Russell, S. R., Gupta, R. R., Folk, J. C., Mullins, R. F., & Hageman, G. S. (2004). Comparison of color to fluorescein angiographic images from patients with early-adult onset grouped drusen suggests drusen substructure. American Journal of Ophthalmology, 137(5), 924–930.
7. Leng, T., Rosenfeld, P. J., Gregori, G., Puliafito, C. A., & Punjabi, O. S. (2009). Spectral domain optical coherence tomography characteristics of cuticular drusen. Retina, 29(7), 988–993.
8. Gass JD, Jallow S, Davis B. (1985). Adult vitelliform macular detachment occurring in patients with basal laminar drusen. American Journal of Ophthalmology, 99:445-59.
9. Boon CJ, Klevering BJ, Hoyng CB, Zonneveld-Vrieling MN, Nabuurs SB, Blokland E, Cremers FP, den Hollander AI. (2008). Basal laminar drusen caused by compound heterozygous variants in the CFH gene. American Journal of Human Genetics, 82:516-23.
10. Meyerle CB, Smith RT, Barbazetto IA, Yannuzzi LA. (2007). Auto- fluorescence of basal laminar drusen. Retina, 27:1101- 1106.
11. Altschwager, P., Ambrosio, L., Swanson, E. A., Moskowitz, A., & Fulton, A. B. (2017). Juvenile Macular Degenerations. Seminars in Pediatric Neurology, 24(2), 104–109.
12. Boon, C. J., van de Ven, J. P., Hoyng, C. B., den Hollander, A. I., & Klevering, B. J. (2013). Cuticular drusen: Stars in the sky. Progress in Retinal and Eye Research, 37, 90–113.
13. Van de Ven JP, Boon CJ, Fauser S, Hoefsloot LH, Smailhodzic D, Schoenmaker-Koller F, Klevering J, Klaver CC, den Hollander AI, Hoyng CB. (2012). Clinical evaluation of 3 families with basal laminar drusen caused by novel mutations in the complement factor H gene. Arch Ophthalmology, 130:1038-47.
14. McAvoy, C. E., & Silvestri, G. (2004). Retinal changes associated with type 2 glomerulonephritis. Eye, 19(9), 985–989.
15. Shin, D. H., Kong, M., Han, G., Han, J. C., & Ham, D. I. (2020). Clinical manifestations of cuticular drusen in Korean patients. Scientific Reports, 10(1), 1–8.
16. Sakurada, Y., Tanaka, K., Miki, A., Matsumoto, H., Kawamura, A., Mukai, R., Akiyama, H., Honda, S., Mori, R., & Iijima, H. (2019). Clinical characteristics of cuticular drusen in the Japanese population. Japanese Journal of Ophthalmology, 63(6), 448–456.
17. Guigui B, Martinet V, Leveziel N, Coscas G, Soubrane G, Souied EH. (2009). Photodynamic therapy for choroidal neovascularisation secondary to basal laminar drusen. Eye, 23:2115-8.
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19. Chong, D. Y., & Johnson, M. W. (2009). Vitelliform Macular Detachment Associated With Basal Laminar Drusen Is Unresponsive To Vascular Endothelial Growth Factor Blockade. RETINAL Cases & Brief Reports, 3(1), 50–53.
20. Age-Related Eye Disease Study Research Group. (2001). A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmology, 119:1417-36.

致谢

Claudia Krispel医学博士对这篇文章进行评论。

（以上内容翻译自Basal Laminar Drusen - EyeWiki (aao.org)）

为了更好理解基底膜层状玻璃膜疣，再摘抄翻译《The Retinal Atlas, 2nd Edition》的部分内容如下。

表皮玻璃膜疣

表皮玻璃膜疣（有时被称为基底膜层状玻璃膜疣）表现为在RPE下大量、均匀一致的、圆形、黄白色斑点状堆积，密集排列。它们的直径一般为50至75μm，通常见于在40至60岁之间。通过荧光素血管造影术，他们在黑暗背景下显示出典型的星空或银河样的多发针尖状早期高荧光点。这些针尖样点在眼底自发荧光上表现为低自发荧光，并伴有一圈高自发荧光，这是由于玻璃膜疣向RPE突起而使覆盖在顶端上的RPE变薄所致。这可以通过OCT成像观察到，它显示出一种独特的锯齿状图案。有表皮玻璃膜疣的眼可发生获得性卵黄样病变。这些眼在病程的后期也可能形成大的玻璃膜疣，之后有更高的风险发生脉络膜新生血管。

该病人在颞侧黄斑有广泛的表皮玻璃膜疣和大玻璃膜疣。荧光素血管造影显示星空样的外观，眼底自发荧光显示无数的伴有一圈高发身荧光的低自发荧光点。右眼OCT显示中心凹鼻侧典型的表皮玻璃膜疣的锯齿状外观（黄色箭头）和颞侧大玻璃膜疣的穹顶状RPE隆起（白色箭头）。本例左眼还可见视盘玻璃膜疣。目前尚不清楚视盘玻璃膜疣与表皮玻璃膜疣之间的关系。

这些病人的表皮玻璃膜疣累及中心凹。OCT成像显示多个突起到覆盖的RPE带的锯齿状外观。注意表皮玻璃膜疣顶端的RPE变薄。用眼底自发荧光检查，表皮玻璃膜疣明显呈低自发荧光点，并周围环绕着一圈高自发荧光。

这个病人存在广泛分布的表皮玻璃膜疣和大玻璃膜疣。眼底自发荧光显示表皮玻璃膜疣特征性的低自发荧光点。OCT显示获得性卵黄样病变内有大玻璃膜疣（黄色箭头）和视网膜下液。颞侧可见锯齿状图案（白色箭头），与表皮玻璃膜疣相对应。

光镜下（上图）和电子显微镜下（下图）的表皮玻璃膜疣显示大量卵圆形的堆积突向覆盖的单层RPE单层，导致其顶端的RPE变薄（箭头所示），玻璃膜疣之间基底部的RPE变厚。图片由John Sarks博士提供。

（以上文字翻译自《The Retinal Atlas, 2nd Edition》p705-707）