碘造影剂（对比剂）的安全性问题

按：

为什么要从这么多年前的2009年全国学术会议论文集中，提取碘造影剂的安全性评估文章？是因为，见到太多的造影剂过敏反应和肾损害的病例报告，仅近期，本地区2019年病例分析资料【1】共6例（死亡1 例，肾损害5例。而前期本地区的造影剂过敏死亡报告，时有发生。曾作过碘造影剂是否需要皮肤过敏试验的文献调研，获得结论，不需要过敏试验。故能在给家兄诊疗中，喊来子女家人陪伴，并解释：“大道理，说明书不需做皮试，小道理，过敏反应病例不少”【2】，在本人的思想意识中，重视程度还是很高的。

近一段时期，对汇总造影剂的安全性近期信息，脑子中挥之不去。在印象中很深的，有内蒙古全国药学会议大会报告，对碘造影剂的安全性评价，但就是找不到原文。因为，没有纸质论文集，是光盘发放，找不到光盘。今天无意中给找到了，马上给复制出来，保存，与大家分享。这文章，就是几年以后，临床线的医务人员，再认真学习，也不会过时。请看丁香园，近期发布的碘造影剂安全性文章【3-9】！

文献

【1】黄岩2019年-ADR-病例分析会，黄岩2019年-ADR-病例分析会；（2019年度造影剂药品不良反应6例，其中：死亡1例（6）；（药物：6-碘海醇造影剂；肾功能损害--5例（1，2，3，4，5，）

【2】药师介入大细胞癌病例的治疗小结，ttps://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/45154276

【3】警惕过敏也有“回马枪”-双相过敏反应文/孟庆义 警惕过敏也有“回马枪”-双相过敏反应文/孟庆义 中国人民解放军总医院海南医院主

【4】从药物安全性角度谈碘对比剂的临床应用

https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/45281378( 发布于2021- 07-20，辛老师

【5】【影像人注意】只因为做了一个CT，医院被判赔偿166万元，

（发布于 2020-06-13）【影像人注意】只因为做了一个CT，医院被判赔偿166万元

【6】从药物安全性角度谈碘对比剂的临床应用

https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/45281378( 发布于2021- 07-20，辛老师

【7】推荐阅读：碘造影剂的不良反应及处理措施，

推荐阅读：碘造影剂的不良反应及处理措施

发布于 2019-10-14，李红玲 新医大一附院药学部

【8】读心神探：做个了常规造影，患者却血压骤降、浑身红疹，险些丧命？，

https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/45359833

丁香园-心血管 - 2021-08-12 22:31:21

【9】造影剂没那么简单：这 10 个问题 90% 的医生都答错了！heart.dxy.cn/article/578176,(2018-09-04 18:59 来源：孔较瘦，作者：孔令秋

2021-10-01，辛老师

碘造影剂（对比剂）的安全性问题

陈冠容

(武汉市普爱医院)

全国医院药学（药学服务与实践）学 术 会 议大会报告（2）

2009-07-11 呼和浩特

（从论文集光盘提取，辛老师2021-10-01）

近年来，随着医学影像诊断技术不断提高及城市大型医院高档诊断设备的引进和投入使用，特别是介入检查技术和介入治疗在临床上广泛应用，带动了造影剂市场的发展。尤其是 80 年代初非离子型造影剂进入我国，由于它具有水溶性，不分解成离子，渗透压低、粘度低，低毒性等优点，使用后其显影对比清晰，不良反应发生率低。因此，在城市大型医院普遍应用替代离子型造影剂。

1 造影剂市场分析

1.1 2005~2008 年长江流域 6 大城市 180 家医院非离子型造影剂购药金额及年增

长率，见表 1

表 1 购药金额（单位：百万元）及年增长率（％）表

地区

样本数

2005 年

2006 年

2007 年

2008 年

成都

15

9.93； 12.17

22.5 ；14.22

16.8； 16.9

15.9

重庆

18

4.18 ；5.4

29.1； 7.55

39.8； 10.6

28.7

杭州

19

12.75； 14.88

16.7 ；21.95

47.5 ；29.86

26.4

南京

21

12.32 ；14.96

21.4 ；20.26

35.4 ；30.16

32.8

上海

83

62.85 ；70.71

12.5 7；9.60

12.5 ；92.6

14.1

武汉

24

5.20 ；5.62

8.0 ；7.72

37.3 ；13.36

42.2

总计

180

107.23 ；127.74

15.39 ；151.3

22.3 ；193.48

26.7

1.2 2005~2008 年长江流域 6 大城市 180 家医院非离子型造影剂占前 2 位的平均

比例，见图 1。（略）

图 1 2005-2008 年各地使用非离子造影剂占前两位的平均比例

图 1 显示，各地常用的 4 中非离子造影剂，以碘海醇使用比例最高，碘普罗胺占第二位。这也表明在国外碘海醇已经 100 多个国家广泛应用考验，公认是造影剂的金标准。

2 造影剂的分类

按其在水溶液中解离的情况可分为离子型和非离子型，见表 2

表 2 造影剂的分类表

离子型

非离子型

泛影葡胺-

异泛影葡胺

安琪格芬钠

碘克酸

泛影酸钠

碘帕醇

碘佛醇

碘海醇

碘普罗胺

碘比醇

碘克沙醇

碘曲仑

按造影剂渗透压分类，可分为高渗、低渗和等渗。一般离子型为高渗（碘克酸为低渗），而非离子型为低渗和等渗（碘克沙醇）

3 非离子造影剂的安全性

近年来，非离子型造影剂出现不良反应日益增多，已引起临床高度重视，认真分析非离子造影剂不良反应的发生情况，加强其使用中的安全性。非离子型造影剂的不良反应有一般反应（如恶心、呕吐、眩晕、心悸等）和严重不良反应（过敏性休克、肾病）。

3.1 过敏反应 这类反应往往与剂量无关，甚至注射 1ml 或更少剂量即可发生，甚至死亡。国外文献一大规模 337617 病例报道，其严重反应发生率在离子和非离子型造影剂发生率为 0.22%和 0.04%，而低渗与高渗造影剂比较其发生率相应为 0.004%和 0.04％。美国 FDA 统计了 1990~1994 年超过百万例检查的病人用高渗和低渗剂其发生致死性严重不良反应相应为百万分之 3.9 和 2.1；其它不良反应发生率为百万分之 37.4 和百万分之 10.5。2006 年美国的一项统计报告，造影剂发生致死性严重不良反应不超过十万分之一，导致死亡的主要原因为肾功能衰竭（58%）和过敏性休克（19%）。一项国际流行病学调查在住院的人群中，用高渗性和低渗性造影剂对比中，发生了过敏反应或类过敏样反应的发生率前者为71/10万，后者为35/10万。最近上海药品不良反应监测中心王彤春等统计了10081例使用三种非离子造影剂，发生过敏休克 2 例，发生率为 0.018%。

关于药物的安全性问题，国际医学科学组织委员会制定的标准：十分常见大于 10%，常见 1%~10%，偶见 0.1%～1%，罕见 0.01%~0.1%，十分罕见小于 0.01%。非离子造影剂发生严重不良反应的发生率为 0.04%，属于罕见。说明非离子造影剂临床使用是安全的。

3.2 过敏反应的原因 发生这类过敏反应的确切机制尚不完全清楚。早期认为碘具有抗原性，因此含碘的造影剂作为半抗原通过与机体蛋白质结合可导致由 IgE抗体介导的变态反应。但是这方面存在争论，因为没有充份证明显示造影剂与蛋白质结合形成半抗原和在动物实验中形成抗体。也有认为是类过敏反应，不是通过 IgE，而是通过补体系统激活嗜碱粒细胞和肥大细胞释放、组胺等化学介质。

最近也有学者提出，作为非离子型造影剂，不易解离形成离子电荷，不可能与肽类或蛋白结合，他们认为可能是药物激活 T 细胞或 T 辅助细胞，导致细胞分裂过程，然而究竟 T 细胞介导免疫急性反应过程中扮演的角色，尚须进一步研究。也有认为造影剂激活凝血系统 XII 因子导致激肽活性，产生缓缴肽引起血管扩张，支气管痉挛，血管通透性增加等一系列严重的反应。总之，过敏反应的机制复杂，涉及因素众多。

最近王彤春等报告统计 10081 例使用几种非离子型造影剂不良反应 Logistic回归分析，结果总的不良反应发生率在 0.33~0.67%之间，三者无统计学上差异，但有过敏体质的患者发生不良反应的危险因素是无过敏体质的 8.52 倍，另外，造影剂碘浓度高，注射速率快，不良反应的危险也高。

3.3 造影剂的过敏试验 关于碘过敏试验预测造影剂不良反应的价值问题，因存在假阳性和假阴性而有争议，目前文献缺乏明确的法定规定。一般公认的是离子型碘造影剂应进行碘过敏试验，而非离子型安全性高，没有要求做碘过敏试验。国际上也不要求做过敏试验，我国药典 2005 年版《临床用药须知》中也取消了非离子造影剂要进行过敏试验的条例。然而，国内部分医院还在大量做过敏试验。实际上，非离子造影剂的过敏试验不能预测患者是否会产生不良反应。

因此没有临床循证医学支持所有患者应作血管碘过敏试验，因为存在假阴性和假阳性。过敏试验阳性不等于一定发生过敏反应。试验阴性者也可能发生严重不良反应，而且阴性结果可能会导致医生心理上不重视，从而引发意外。此外，对某些过敏体质患者，过敏试验本身会引发严重不良反应。因此，碘过敏试验无预测价值。国际上也不要求做过敏试验。80 年代初非离子造影剂在欧洲上市，已证明其产品质量稳定安全性高，不良反应少，说明书上无过敏试验要求。日本造影剂安全委员会进行了一项离子型和非离子型造影剂小剂量静脉注射预测过敏试验的比较，结果：预测的可靠性和敏感性均很低，离子型为 1.2%和 3.7%；非离子型为 0.0%和 0.0%。说明用小剂量造影剂进行过敏试验，不能作出预测。

造影剂不做碘过敏试验的资料依据马丁戴尔药典、默克索引、美国医师床头手册、FDA 批准药品说明书、欧洲造影剂安全委员会、日本造影剂安全委员会、美国网上处方手册、中国药典 2005 版临床用药须知、新编药物学 16 版、SFDA批准药品说明书。

3.4 预防措施

3.4.1 询问患者既往病史及药物过敏史。

3.4.2 检查前口服糖皮质激素，抗组胺药及适量镇静剂。

Freed 一项回顾性研究，在有低渗性造影剂过敏史的患者中，预防性应用糖皮质激素后再次造影，仍有约 10%可能发生再过敏反应，其中 1 级反应（荨麻疼、痉痒喷嚏）占 75%；2 级反应（呼吸困难、支气管痉挛、喉水肿）占 21%，3 级反应（低血压、意识丧失心肺功能障碍）占 3%。85%的再过敏反应与第 1 次过敏时症状相似，严重的或者危及生命的再过敏反应有 24%。在预防性应用激素的条件下，第 1 次过敏症状较轻的患者再过过敏症状也多半轻（大于 2/3），但也有11%的患者发生更严重的再过敏。第 1 次过敏较严重的患者（2、3 级）同样预防性应用激素，发生严重过敏反应几率为 17%，致命性再过敏发生率为 4%。甚至有病例，充分预防性应用糖皮质激素长达 2 周时间之后，仍然发生了对造影剂严重且可能致命的再过敏。

上述说明有非离子造影剂过敏史的患者，即使预防性应用抗过敏治疗，仍有可能发生再过敏。

3.4.3 造影时医务人员要密切监护，当患者出现轻度血管性水肿，结膜炎、咳嗽、瘙痒和荨麻疹等，应警惕可能是出现过敏休克的先兆，须立即停止注射造影剂。

肾上腺素、静脉补液、解痉、抗过敏、升压、扩容、还应行气管切开，心肺复苏等措施以挽救生命。

3.4.4 检查室内应准备好急救药品和设备。

3.4.5 如有哮喘史、中度低血压、心律衰谒、肺水肿、惊厥、荨麻疹是造影剂的高危因素，建议应谨慎推荐应用菲离子型，并建议预防性应用激素和抗组胺药。欧洲泌尿放射学会指南推荐激素应在造影前至少 6h 应用，否则无效，他们推荐为口服强的松龙 30mg 或甲基强的松龙 32mg。

3.4.6 使用造影剂后应密切观察病人 20~30min。

3.5 造影剂肾病（contrast-induced nephropathy.CIN）是指放射学造影后引起的急性肾损害，常以血清肌酐值比造影前上升 44.2μmol/L 或比基础值升高≥25%以上作为诊断标准。随着影像技术广泛应用，在药物中毒所致的急性肾损害的病因中，造影剂仅次于抗生素居第 2 位。最近，国内上海交大附属仁济医院调查了 17 家医院 1200 名急性肾衰患者，发现因药物引起的肾衰占 28.9%，其中以抗生素占首位（48%），利尿剂占第 2 位（22%），造影剂位居第 3（占 13%）。所有含碘造影剂均可产生肾毒性，通过直接细胞毒性作用，导致肾髓质缺血。接受造影的后，几乎所有患者都可能出现轻微而短暂的肾功能受损；80%CIN 发生于造影剂应用后 24h，20%发生于 48~72h，一般 7~10d 恢复正常；应用造影剂后，肾功能衰竭发生危险为 2~3%，但在伴有慢性肾病、糖尿病、心衰或老年等高危人群中发生率可达 50%。一旦发生 CIN，目前并无肯定有效的治疗方法。因此解决 CIN，预防手段是最好的方法，也是放射科、心脏科、肾脏科急待重视的课题。

关于造影剂的肾功能损害机制尚不完全清楚，一般认为是造影剂对肾小管的直接毒性作用。近年来认为造影剂诱导肾小管细胞凋亡，造成细胞凋亡又与其高渗有关。

3.5.1 选择造影剂种类 分为离子型和非离子型，离子型其渗量浓度远高于血浆渗量浓度（280~310mmol/L），低渗非离子型造影剂其渗量浓度仍明显高于血浆渗量浓度。见表 3。

表 3 造影剂种类渗透压与粘度值表

品种

渗透压（mosmol）

粘度（mpa·s）

碘海醇（欧乃派克）

821.1

6.2

碘普罗胺（优维显）

791.1

8.7

碘必乐（碘帕醇）

777.0

9 9.4

碘佛醇

702

9.0

碘克沙醇

290

11.1

碘曲仑（伊索显）

8.1

碘克酸

560

7.5

碘比醇（Iolitridol）

796

泛影葡胺

1940

血浆

280~310

4.0（血液）

此外，目前国内外应用的还有等渗造影剂（如碘克沙醇），其渗量浓度为290mmol/L，与血浆渗量浓度相等。Aspelin 等比较了等渗造影剂（碘克沙醇）和低渗造影剂（碘海醇）对肾功能的影响，则等渗造影剂组 CIN 发病率为 2/64 （3%），低渗造影剂组 CIN 为 17/65（26%），两组比较有显著差异（p=0.002）。因此，认为等渗造影剂比低渗的在 CIN 的发生上更加安全。但最近国外公布的几个等渗与低渗对比剂对 CIN 发的影响研究，得出结论：低渗对比剂与等渗对比剂对 CIN发生率没有显著差异。

近年来进一步研究发现，造影剂的肾毒性除了与渗量浓度有关外，还与其黏度有关。最近国际一些知名学者研究发现造影剂引起的 CIN 主要是对比剂的黏度，而不是渗透压。德国著名生理学家 persson 教授研究认为 CIN 发病机制来源于两方面(1)血管灌注；(2)肾小球滤过。对于血管灌注方面，当对比剂进入肾血管，使血液变得黏稠，血流速度减慢，氧供明显减少，致局部组织缺氧；另外，当对比剂经肾小球滤过进入肾小管，肾小管内水份 99%被重吸收，这样肾小管内的对比剂变得特别黏稠，最后形成栓子，造成肾小管进一步损伤。此外，肾实质内与血液中的渗透压是不一样的，与血液等渗的对比剂，在肾实质内并不是等渗的。例如低渗对比剂（碘普罗胺）对于血浆来说，它是高渗的，但在肾脏中却相当于等渗或略高渗，这样会减少肾小管的水份重吸收，使肾小管中的对比剂得到稀释，从而减轻了对肾小管的损伤。反之，等渗对比剂（碘克沙醇）相对于血浆渗透压是等渗，但是却低于肾实质内渗透压，会加重肾小管水份重吸收，使得肾小管中对比剂变得更黏稠，这样更易造成肾脏损伤。

随着对比剂的渗透压下降，则粘度相应升高，因此，碘克沙醇的黏度就比碘普罗胺高，故对肾损害可能性就较大。因此，对比剂的黏度已经成为比渗透压，更重要的危险因素。

Solomon 等一项荟萃分析，应用渗量浓度相近的低渗造影剂碘海醇与碘比醇，结果碘海醇组的 CIN 发病率明显高于碘比醇，其原因是碘海醇黏度要高于后者。因此，黏度较低的造影剂有助于减少肾毒性。另外，黏度又与碘的浓度成正比，如含碘浓度高 370mg/ml，比 350、300mg/ml 不良反应发生率高。

2006 年瑞典公布了一项大样本试验，对 57925 例接受心脏介入使用等渗或低渗对比剂引起肾功能衰竭作为终点进行了比较。结果：在心脏介入中使用等渗对比剂（碘克沙醇）后，患者发生肾功能衰竭和需要透析治疗的风险高于使用低渗对比剂碘克酸（系离子型对比剂）或碘海醇。应用等渗对比剂发生肾功能衰竭的风险是应用低渗对比剂患者的 3 倍。而肾衰需要透析治疗患者，等渗对比剂组要高于低渗组（相当于 5 倍）。同时在亚组对比分析中也看出，碘克沙醇（等渗）与碘海醇（低渗）比较，使用碘海醇后肾衰的发病率为 0.9%与碘克酸 0.8%相近，而碘克沙醇则为 1.6%。

以上试验得出结论，低渗对肾损伤要比等渗小，而粘度更是影响 CIN 的重要因素。

3.5.2 减少造影剂的用量 CIN 发生率与造影剂用量有关，但不存在线性关系。减少造影剂用量可降低 CIN 发生率。一般用量<2ml·kg -1 相对安全。推荐最大造影剂用量为 5ml×体重（kg）/基础血清肌酐（mg/dl）。有时即使用量仅 20~30ml，仍有可能发生 CIN。最近，意大利一项研究对 561 例接受介入治疗的心肌梗死患者中，有 20.5%发生对比剂肾病，主要是 PCI 期间使用对比剂的用量较大，其肾病发生率和死亡率较高。国内也报告对比剂的用量与损害的关系，认为用量超过推荐限量其肾损害的发生率约 21%，而小于或等于限量者，肾损害发生率为 2%。因此，对于造影前有高危因素或肾功能较差以及老年患者，则应控制用量。反复造影是造影剂 CIN 的危险因素，因此两次造影间隔时间最好为 2 周，这个间隔时间可以使肾功能得以修复。

3.5.3 水化治疗 静脉水化治疗是目前公认最有效预防 CIN 措施，其中以 0.9%等渗盐水静脉补液是水化治疗最好的手段，Mueller 等对 1620 例病例的前瞻性随机对照研究显示，应用等渗盐水的患者 CIN 发生率 0.7%，而应用 0.45%低渗盐水患者 CIN 发生率为 2%（p=0.04），说明水化治疗以等渗盐水为好。

3.5.4 其它方法，也有报告以碳酸氢钠输液代替盐水水化治疗。但最近美国一项随机双盲对照研究 353 例接受冠脉造影剂的中重度肾病患者（平均年龄 71 岁）随机给予碳酸氧钠或氯化钠作为补液治疗，两组补液速率相同，两组 30d 及 6个月的死亡率，透析、心肌梗死和脑血管事件的发生危险亦无差异。说明碳酸氢钠补液并不能降低中重度肾病患者造影剂的危害。

今年我国专家，首次报告了降脂药物普罗布考具有预防对比剂引起的肾损害，在介入治疗前及后预防性使用普罗布考（口服每天 2 次，每次 500mg）明显降低急性肾功能衰竭（与对照组比分别为 7.84%VS14.56%）。其作用机理可能与普罗布考具有降脂及抗氧化作用有关。

4 结论 随着 X-线影像诊断技术的发展，以及心血管介入治疗的广泛开展，非离子型造影剂在我国大城市的医院广泛使用，在医院的购药金额及年增长率获得快速增长，年平均每年以 15.4~22.3%比例上升。其中碘海醇的品种销售额已进入医院用药排序领先前 100 位。由于非离子型造影剂广泛应，也相继出现严重的不良反应如过敏性休克和造影剂肾病，因此碘造影剂并不是绝对安全，关键要做好预防措施是减少造影剂不良反应的重要手段和保障患者用药安全的措施。

参考文献（略）