视神经发育不全（Optic nerve hypoplasia）

视神经发育不全(optic nerve hypoplasia，ONH)是一种由视神经未能完全发育引起的疾病。这种疾病是最常见的先天性视神经异常。视盘显得异常小，这是因为并非所有的视神经轴突都正常发育[1]。它常与内分泌疾病(激素缺乏)、发育迟缓和大脑畸形有关[2]。视神经负责从视网膜向大脑传递视觉信号，在普通人体内大约有120万根神经纤维。然而，在那些被诊断为ONH的患者中，神经明显较少。

症状

ONH可能是单独出现的，也可能与中枢神经系统的无数功能和解剖异常一起出现。无论MRI结果或ONH的严重程度如何，近80%的ONH患者会经历下丘脑功能障碍和/或大脑发育受损[3]。

视力

ONH可以是单侧的(一只眼)，也可以是双侧的(两只眼)，但通常是双侧的(80%)。因为单侧的病例往往有更好的视力，他们通常比双侧的ONH更晚被诊断出来。视力范围可以从无光感到接近正常视力。

被诊断为ONH的儿童通常会出现视力问题，包括通常在1至3个月时出现的眼球震颤(眼球不自主运动)和/或斜视(无法同时对齐双眼)，在出生后的第一年表现出来。

大多数受影响的儿童在出生后的最初几年视力有所改善，尽管发生这种情况的原因尚不清楚。目前尚无因ONH导致视力下降的病例报告。

神经放射影像异常

据估计，ONH患儿的大脑畸形在39%到90%之间。通过神经放射线显像明显的异常包括胼胝体缺失或发育不全，透明隔缺失或不完全发育，垂体腺畸形，脑裂畸形，皮质异位，白质发育不全，巨脑回和前脑无裂畸形。胼胝体发育不全，常伴有其他主要畸形，与发育结果差且滞后显著相关[4]。

ONH通常被称为视-隔发育不良（septo-optic dysplasia），这个术语指的是透明隔缺失。现在很清楚，透明隔的缺失与ONH的相关症状无关[3]。

下丘脑功能障碍

下丘脑功能障碍导致对行为和脑下垂体(主腺)功能的调节丧失。75% - 80%的ONH患者存在垂体功能减退。垂体前叶有助于生长、新陈代谢和性发育。最常见的垂体内分泌疾病是生长激素(GH)缺乏(70%)、甲状腺功能减退(43%)、肾上腺功能不全(27%)和尿崩症(5%)[3][4]。

生长激素缺乏症通常表现为身材矮小，但情况并非总是如此。生长激素缺乏的其他指标可能包括低血糖事件(包括癫痫发作)、黄疸延长、男孩小阴茎和出牙延迟。生长激素测试可能包括血液测试(IGF-1和IGFBP-3)，生长激素刺激测试，或手或手腕(或2岁以下儿童的身体)的骨龄X线。

功能不良的垂体腺也可能导致甲状腺激素的缺乏，导致中枢性甲状腺功能减退。甲状腺激素对生长和大脑发育至关重要，尤其是在出生后的最初几周到几个月。患有甲状腺功能减退症的儿童患智力障碍的风险较高;因此，及早发现是至关重要的。在游离T4水平低的情况下，可以通过低或正常的促甲状腺激素(TSH)诊断为中枢性甲状腺功能减退。游离T4应每年检查一次，至少4年[3]。

皮质醇是在应激下产生的。大约四分之一的ONH患者有肾上腺功能不全，这意味着他们在日常生活中或在应激下不能产生足够的皮质醇[5]。

性激素失衡可能导致性发育延迟(青春期)或性早熟。可以从出生到6个月大(微小青春期（mini-puberty）期间)进行性激素测试。

高催乳素血症(催乳素过多)常与ONH同时发生，表明下丘脑功能障碍或下丘脑与脑下垂体之间失去联系[6]。高催乳素血症常与ONH患儿的肥胖进展相关[3][7]。

脑垂体后叶产生抗利尿激素(ADH)，它控制水从尿液流出身体。抗利尿激素缺乏，也被称为尿崩症(diabetes insipidus，DI)，会因过量排尿导致身体脱水和高钠水平。尿崩症检查包括血液和尿液测试，包括水剥夺试验，以确定身体产生抗利尿激素的水平。DI可以用一种叫做醋酸去氨加压素(DDAVP)的药物治疗[5]。

脑垂体后叶还会产生催产素。尽管催产素最广为人知的作用是分娩和泌乳，但它也被发现在人际关系、增加信任和减少恐惧方面发挥作用。

下丘脑功能障碍还可能导致进食、睡眠和体温调节方面的问题。ONH患儿的进食行为通常包括多食（进食过多），导致肥胖；或厌食(食物摄入减少)，伴有或不伴体重减轻。患儿也经常对特定食材感到厌恶。1 / 3的ONH患儿存在昼夜睡眠节律紊乱，导致睡眠-觉醒周期异常。这种障碍可能导致行为问题和扰乱家庭生活[3][5]。

发育

超过70%的ONH儿童经历发育迟缓，从孤立的局部缺陷到所有发育领域的迟缓(全面性迟缓)。运动发育迟缓最常见(75%)，交流发育迟缓最不常见(44%)。显著发育迟缓的好发因素包括胼胝体发育不全或缺失和甲状腺功能减退。透明隔的缺失并不预示发育迟缓。迟缓可以发生在单侧(39%)和双侧(78%)病例[3]。

病因

遗传风险

目前已知，参与转录调节、染色质重塑、α - 抗肌萎缩相关糖蛋白（ α-dystroglycan）糖基化、细胞骨架和支架蛋白、RNA剪接和MAPK信号通路的基因突变会导致ONH[2]。许多眼球发育的转录因子也参与前脑的形态发生，这可能解释了为什么ONH通常是涉及大脑畸形的综合征的一部分[2]。

ONH影响所有种族，尽管在美国，亚洲人后裔的发病率较低[3][7][4]。迄今为止，亚洲国家发生ONH的报道很少，尽管不确定为什么会这样。

妊娠史和暴露史

虽然已经提出了许多ONH的围产期和产前危险因素，但主要、持久和最常见的危险因素是年轻母亲年龄和初产(受影响的孩子是母亲的第一个孩子)[3][8]。剖腹产分娩频率增加、胎儿/新生儿并发症、早产、妊娠期阴道出血、孕妇体重增加过低和孕期体重下降也与ONH有关[7]。

诊断

ONH通过眼底镜检查确诊。ONH患者的视神经比正常的视神经小，并且与其他眼病(如视神经萎缩)引起的小视神经的外观不同[3]。

DM:DD比率已被证明是临床上帮助诊断视神经发育不全的一种有用的测量方法[9][10][11]。其中DM为视盘到黄斑的距离，DD为视盘直径。

视盘的平均直径(DD)=(视盘的垂直直径+视盘的水平直径)/2。视盘中心到黄斑的距离为DM。

解释：DM / DD大于3时为ONH可疑，大于4时为确诊视神经发育不全[11]。

治疗

ONH没有治愈方法；然而，有许多处理症状的治疗干预措施。这些可能包括垂体机能减退的激素治疗，其他问题的职业、物理和/或语言治疗，以及老师为失明/视力受损的学生提供的服务。对于厌恶食物口感或其他方面抗拒进食的儿童，应特别注意口腔运动技能的早期发展和对食物口感的适应[3]。

在晚上使用褪黑激素可以改善睡眠障碍，以调整儿童的生物钟[3]。

斜视的治疗可能包括对较好眼进行遮盖，这可能会改善较差眼的视力；然而，这应该保留使用在两眼视力改善潜力良好的情况下。一旦斜视儿童双眼视力发育一致，这通常是在三岁以后，就可以进行眼位矫正手术。一般来说，手术只能改善外观，而不能改善视觉功能[3]。

预后

视神经发育不全的视力预后变化很大。偶尔，视神经发育不全可能有接近正常的视力；在其他情况下，一只眼或双眼可能是功能或法定盲。虽然大多数只累及视神经的患者生活正常，但伴有内分泌功能障碍或其他中线大脑异常的患者更有可能出现持续的智力和其他残疾。

流行病学

视神经发育不全(ONH)是一种视神经发育不完全(小)的先天性疾病。很多时候，de Morsier 's综合征或视-隔发育不良（septo-optic dysplasia ，SOD）与ONH有关，然而，ONH也可能没有任何其他问题，如SOD。SOD是一种会导致大脑中线结构出现多种问题的疾病，其原因是大脑和中枢神经系统的错误连接。ONH患者除了视神经小外，还可出现胼胝体发育不全、透明隔缺如、前后垂体发育不良、下丘脑异常。因此，无论ONH的严重程度如何，也无论MRI是否显示异常，所有患有ONH的儿童都有发育迟缓和激素缺乏的风险。

ONH是导致西方国家儿童永久法定盲的唯一主要原因[12]。尽管很难估计真正的患病率，ONH的发病率正在增加。1980年至1999年间，瑞典的ONH发病率增加了4倍，达到每10万人7.2例，而导致儿童失明的所有其他原因都有所下降[3][13]。1997年，ONH取代早产儿视网膜病变成为瑞典婴儿失明的唯一主要原因，每10万名新生儿中就有6.3人被诊断患有ONH。2006年英格兰最新的患病率报告是每10万人中有10.9人[3][14]。

参考

1.  Sadun, Alfredo A., and Michelle Y. Wang. Handbook of Clinical Neurology. p. 37. In press.
2. Chen, Chun-An; Yin, Jiani; Lewis, Richard Alan; Schaaf, Christian P (July 2017). "Genetic causes of optic nerve hypoplasia". Journal of Medical Genetics. 54 (7): 441–449. doi:10.1136/jmedgenet-2017-104626. PMID 28501829.
3. Borchert, Mark, and Pamela Garcia-Filion. "The Syndrome of Optic Nerve Hypoplasia." Current Neurology and Neuroscience Reports. 8 (2008): 395-403.
4.  Garcia-Filion, Pamela, Karen Epport, Marvin Nelson, Colleen Azen, Mitchell E. Geffner, Cassandra Fink, and Mark Borchert. "Neuroradiographic, endrocrinologic, and opththalmic conditions of adverse developmental outcomes in children with optic nerve hypoplasia: a prospective study." Pediatrics 121(2008) e653-e659.
5. Ratner Kaufman, Francine, Neal Kaufman, Mark Borchert, and Talia Inlender. Optic Nerve Hypoplasia: A Guide for Parents. Los Angeles. Print.
6. Borchert, Mark and Pamela Garcia-Filion
7. Ahmad, Tariq, Pamela Garcia-Filion, Mark Borchert, Francine Kaufman, Linda Burkett, and Mitchell Geffner. "Endocrinological and auxological abnormalities in young children with optic nerve hypoplasia: a prospective study." Journal of Pediatrics. 148(2006) 78-84.
8. Tornqvist, Kristina, Anders Ericsson, and Bengt Kallen. "Optic nerve hypoplasia: risk factors and epidemiology." Acta Ophthalmogical Scandinavica. 80(2002) 300-304.
9. Zeki, SM; Dudgeon, J; Dutton, GN (September 1991). "Reappraisal of the ratio of disc to macula/disc diameter in optic nerve hypoplasia". The British Journal of Ophthalmology. 75 (9): 538–41. doi:10.1136/bjo.75.9.538. PMC 1042469. PMID 1911656.
10.  Alvarez, E; Wakakura, M; Khan, Z; Dutton, GN (May–Jun 1988). "The disc-macula distance to disc diameter ratio: a new test for confirming optic nerve hypoplasia in young children". Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus. 25 (3): 151–4. PMID 3397860.
11.  Dutton, G N (1 November 2004). "Congenital disorders of the optic nerve: excavations and hypoplasia". Eye. 18 (11): 1038–1048. doi:10.1038/sj.eye.6701545. PMID 15534588.
12. Ryabets-Lienhard, Anna; Stewart, Carly; Borchert, Mark; Geffner, Mitchell E. (August 2016). "The Optic Nerve Hypoplasia Spectrum". Advances in Pediatrics. 63 (1): 127–146. doi:10.1016/j.yapd.2016.04.009. PMID 27426898.
13. Blohme, Jonas, Elisabeth Bengtsson-Stigmar, and Kristina Tornqvist. "Visually Impaired Swedish Children. Longitudinal Comparisons 1980-1999." Acta Ophthalmologica Scandinavica. 78.4 (2001) 416-20.
14.  Patel Leena, Richard McNally, Elizabeth Harrison, Christopher Lloyd, and Peter E. Clayton. "Geographical distribution of optic nerve hypoplasia and septo-optic dysplasia in Northwest England." Journal of Pediatrics. 148.1(2006) 85-88.

（以上内容翻译自Optic nerve hypoplasia - Wikipedia）

下面再附上Optic Nerve Hypoplasia - EyeWiki (aao.org)对眼底体征的描述。

视神经发育不全时，视盘常呈色淡或灰色，大小为正常视盘的一半或更小。视盘周围常呈黄色到白色的双环征。视盘周围常有色素减退或色素沉着的环，但不总是如此，从而确定可能的巩膜管区域。外环代表巩膜和筛板之间的正常连接处；内环代表视网膜和色素上皮在筛板外侧部分的异常延伸。伴随视神经发育不全可以伴有视网膜小动脉、小静脉迂曲或两者均有，但视网膜血管管径可正常。评估相对于中心凹到视盘颞侧缘的距离的视盘面积，往往揭示出较小的视盘直径：DD/DM比<0.35。(DD：视盘直径；DM：中心凹到视盘颞侧缘的距离。)在评估DD/DM比值时，需要考虑患者的年龄。在早产儿中，正常的DD/DM比率为DD/DM≥0.26。此外，光学相干断层扫描(OCT)研究可能显示多个视网膜层次的中心凹变薄，包括RNFL(视网膜神经纤维层)、GCL(神经节细胞层)、IPL(内丛状层)、OPL(外丛状层)、ONL(外颗粒层)和IS(内节)层。视网膜改变与中心凹发育不良相似；然而，ONH导致RNFL和GCL视网膜层更严重的变化。

为了大家理解典型病例，下面附上我在网络上找到的典型病例图片（图片来源Incidental bilateral optic nerve hypoplasia | BMJ Case Reports），这是一例双眼视神经发育不全的病例。

视神经发育不全的彩色照片显示视盘直径与视盘-黄斑距离比值缩小。

放大的视盘图像显示双环征。黑色箭头：视神经边缘。蓝色箭头：巩膜管边缘。

Humphrey视野24-2测验显示双眼颞侧异侧偏盲。

颅脑和眼眶的增强MR成像冠状位影像显示双侧视神经直径小。