谵妄与临床
谵妄是一种急性脑衰竭综合征,是潜在疾病或毒性暴露的直接病理生理后果。根据 DSM-5 ,其特点是注意力、意识和认知方面的缺陷急性发作,其严重程度随时间而波动。谵妄代表全脑功能障碍,因此认知障碍是高度可变的,包括多个领域的障碍,例如记忆、定向、语言、视觉空间能力和感知。其他特征包括精神运动障碍、睡眠周期改变和情绪变化。谵妄中所见的精神运动障碍可分为三种表型亚型:活动过度、活动减退和混合性谵妄。多动性谵妄的特征是精神运动性激动、烦躁不安和情绪不稳定,有时被误认为是原发性精神病、躁狂症或痴呆症。低活动性谵妄的特点是精神运动迟缓、嗜睡、和反应水平降低,经常被遗漏或误诊为抑郁症。混合性谵妄表现为两者交替出现。
谵妄的流行病学
谵妄是住院患者中观察到的最常见的精神综合征 。普通内科病房的发病率为11%~42%,重症患者中高达87%。预先存在的痴呆症诊断会使谵妄的风险增加五倍 。其他风险因素包括严重的疾病、年龄、感觉障碍和男性 。常见的谵妄药物类别包括麻醉剂、催眠药(如苯二氮卓类药物)和抗胆碱能药。烧伤患者 (39%)、非选择性术后患者 (>50%) 和在重症监护病房 (ICU) 接受机械通气的患者 (>70%) 中谵妄的发生率特别高。谵妄增加体机能的持续下降及增加死亡率,虽然谵妄历来被视为一种有时间限制的疾病,但其发病率(短期和长期)、死亡率。一项老年人谵妄的荟萃分析表明,即使在控制了混杂因素(包括年龄、性别、痴呆、合并症和疾病严重程度)后,谵妄仍与死亡风险增加两倍独立相关,增加了 2.4 倍入机构风险增加,痴呆风险增加 12.5 倍 。谵妄也与身体机能的持续下降密切相关,每次谵妄发作平均丧失一项日常生活活动,持续 6 个月的随访。在患有和不患有痴呆症的患者中,谵妄的多种症状已被证明在谵妄发作后会持续 12 个月。
谵妄的诊断
虽然谵妄很常见,但诊断依赖于对谵妄的高度怀疑,因为它经常未被发现或误诊。在一项研究中,护理人员仅在研究人员确定的 31% 的病例中确定了谵妄 。在另一项研究中,多达 40% 的因抑郁症转诊接受精神科咨询的住院患者被发现谵妄。及时确定谵妄的诊断存在多种挑战,包括症状的波动过程、在极端精神运动障碍期间难以进行认知测试、忽视活动减退以及需要确定基线认知功能。彻底的临床评估被认为是诊断谵妄的金标准,因为没有具有高灵敏度和特异性的临床研究或生物标志物。虽然脑电图研究通常显示谵妄的普遍减缓,但假阴性和假阳性率接近 20%,限制了该工具的实用性。已经开发了多种经过验证的具有高灵敏度和特异性的谵妄筛查工具,包括混淆评估方法和谵妄的 4AT 快速临床测试,它们提高了各种医疗保健专业人员对谵妄的检测 。
谵妄鉴别诊断
内科病人的谵妄通常是多因素的,虽然重要的是关注对影响变量的广泛监测和监测,但精神科顾问的作用通常涉及专门关注潜在的神经精神疾病过程。物质戒断可能需要仔细的用药史来识别和澄清使用模式,即使是处方苯二氮卓类药物和阿片类药物;这也可以为缉获风险评估提供信息。许多常用药物,包括一些阿片类药物、抗晕车药物、抗偏头痛药物、情绪稳定剂、利奈唑胺和利托那韦,都具有血清素活性。仔细的用药史可以澄清血清素综合征的风险,特别是在长期服用血清素药物的患者中,他们需要额外的血清素药物来解决急性医疗问题。可以在会诊时根据患者就诊情况考虑进行更广泛的鉴别诊断。免疫抑制会增加机会性中枢神经系统感染的风险,包括单纯疱疹病毒脑炎,以及可能转移到大脑的各种癌症;严重的代谢紊乱可能提示考虑副肿瘤综合征、脑桥中央髓鞘溶解症(低钠血症迅速纠正后)、高氨血症和癫痫发作;凝血病、心房颤动和心内膜炎易患中风;和极度高血压可能引发后部可逆性脑病综合征和中风的考虑。除了上述谵妄的 CNS 病因外,其他常见病因包括感染、感觉输入减少、尿潴留或粪便嵌塞、代谢紊乱以及心肌或肺部疾病。对这些病因的进一步调查将取决于患者的临床表现和筛选实验室检查的结果。
虽然实践范围可能因培训经验而异,但当有局灶性神经系统发现时建议进行神经系统咨询是合理的,包括任何新的体格检查不对称、运动异常、持续的精神状态不佳(关于癫痫持续状态)和突然经过一段时间的谵妄后精神状态恶化,以前主要以注意力不集中和迷失方向为特征。
谵妄的病理生理学
虽然谵妄的病理生理学基础尚未完全阐明,但可以将谵妄概念化为由多种因素导致的导致脑功能受损状态的最终共同途径。炎症、缺氧和氧化应激都会导致大脑暴露于毒素和低胆碱能-高多巴胺能状态的增加。炎症会造成一种脆弱的生理状态,大脑功能受损,血脑屏障通透性增加。对循环性谵妄药物、内源性毒素和促炎细胞因子的敏感性可能会导致或维持谵妄。脑血管系统中纤维蛋白和中性粒细胞的微聚集可导致脑灌注减少的亚临床发作,特别是在血管疾病负担高的患者中 。亚临床短暂缺氧状态导致乙酰胆碱合成减少,乙酰胆碱是网状激活系统的主要神经递质。网状激活系统主要参与调节警觉性和注意力,其破坏是谵妄的标志。由于完整的警觉性和注意力是所有认知领域的基本基础,谵妄中的认知缺陷是弥漫性和非特异性的。因此,应谨慎解释在谵妄状态下床边测试引起的任何特定认知缺陷。氧化应激导致内源性多巴胺的释放,这被认为是谵妄中感知障碍的根本原因 。与谵妄有关的其他神经递质紊乱包括褪黑激素缺乏,导致睡眠-觉醒周期中断,以及过量的去甲肾上腺素和谷氨酸。
谵妄的脑回路
谵妄与视交叉上核(生物主时钟)和皮质区域之间的异常静息状态神经相互作用有关。与非谵妄的对照组相比,谵妄患者从视交叉上核到背侧前扣带回皮质的功能连接增加,而到后扣带回皮质、海马旁回、小脑和丘脑的功能连接减少。显示连通性降低的区域的功能与谵妄的临床症状相对应,包括后扣带皮层在维持外部环境意识中的作用,海马旁回在记忆编码和检索中的作用,以及小脑和丘脑在精神协调中的作用。谵妄还与背外侧前额叶皮层和后扣带回皮层之间的功能连接性增加以及皮层下区域的连接性降低有关 。最后,显着性网络的异常及其与默认模式网络和中央执行网络的相互作用已在轻微肝性脑病中得到证实 。
皮质萎缩和精神错乱之间的关联仍然存在争议。一项研究表明,虽然阿尔茨海默氏症相关的皮质萎缩不能预测谵妄的发生率,但它与谵妄的严重程度有关 。神经血管变化,包括白质高信号和脑梗塞,一直与谵妄风险增加有关 。这些神经血管变化可能会增加身体疾病期间血液动力学变化的脆弱性。
谵妄的非药物预防策略
预防是降低与谵妄相关的发病率、死亡率和医疗保健费用的最有效策略。由于谵妄的原因通常是多因素的,针对多种风险因素的谵妄预防方法往往是最有效的。耶鲁谵妄预防试验是一项随机对照试验,表明多模式非药物策略是可行的(87% 的依从率),并且可以将谵妄发生率从 15% 降低到 9%。该研究的谵妄预防方案针对六个危险因素,重点关注方向、早期活动、药物调节、睡眠-觉醒周期保存、感觉损伤和脱水。该方案已被证明适用于和有效的各种其他设置,包括外科单位和疗养院(33,34)。促进睡眠巩固的环境策略,例如尽量减少夜间噪音和光照,也有助于预防谵妄 。最后,尽量减少身体束缚,让患者参与早期活动,这一点至关重要,因为使用身体束缚会使持续性谵妄的几率增加三倍 。
在重症监护环境中,预防策略同样重要。许多用于达到机械通气所需镇静和镇痛程度的药物,包括苯二氮卓类、异丙酚和阿片类药物,都是致谵妄的。每日中断镇静已被证明是安全的,并可减少机械通气时间和ICU住院时间
谵妄的药理策略
抗精神病药物用于预防谵妄仍有争议,在各种术后人群、危重护理人群和一般医院环境中都有阳性和阴性的研究,因为它们的人群不同,谵妄的测量方法不同,抗精神病药物的选择和剂量不同然而,在术后环境中,存在三项荟萃分析,所有这些分析都支持使用抗精神病药物来降低谵妄的发生率 。因此,当在谵妄高危人群中研究预防性使用抗精神病药时,使用抗精神病药进行预防似乎是有帮助的。这表明在选定的临床环境中,限时使用抗精神病药预防谵妄可能有一定作用。需要更多的研究来确定哪些因素可以预测对抗精神病药物预防的反应。在没有确凿证据支持抗精神病药物预防谵妄的有效性的情况下,我们建议不要为此目的常规使用抗精神病药物。
避免或尽量减少使用致谵妄药物与使用非致谵妄镇静剂一样重要。例如,通常用于睡眠的苯海拉明,由于其抗胆碱能特性,可引起或促成谵妄。
右美托咪定是一种选择性 α 2肾上腺素能受体激动剂,已被证明可降低谵妄和呼吸机相关事件的发生率,同时增加不使用呼吸机的时间 。右美托咪定同时具有镇痛和镇静特性,可减少导致谵妄的药物暴露量,包括阿片类药物和苯二氮卓类药物。它的使用可能会受到低血压和心动过缓的可能性的限制。
最后,有少量文献支持使用褪黑激素和褪黑激素受体激动剂(例如雷美替安)预防内科、外科和重症监护环境中的谵妄。褪黑激素是由松果体产生的一种激素,有助于维持昼夜节律和调节睡眠,睡眠中断是谵妄的已知危险因素。血清褪黑激素水平的研究表明,在出现谵妄的患者中,褪黑激素的昼夜节律分泌受到干扰 。最近对四项评估补充褪黑激素对谵妄预防效果的随机对照试验进行的荟萃分析表明,褪黑激素显示出降低谵妄发生率的趋势。
谵妄的治疗
非药物方法
一旦出现谵妄,非药物方法对于限制总体发病率和死亡率是不可或缺的,包括长期认知障碍的风险。预防中使用的非药物策略与治疗中使用的非药物策略之间存在显着重叠。这些策略针对睡眠-觉醒调节、定向、早期活动、视力和听力优化以及营养和水合作用。在重症监护环境中,干预范围扩大到包括镇静减少和自主通气的日常试验,优化 ICU 患者康复,包括评估、预防和管理疼痛,镇痛和镇静的选择。精神科医生可以在当地机构内倡导和实施积极的、多学科的预防计划和临床路径方面发挥重要作用。
关于谵妄的非药物治疗的文献中只有有限的高质量证据,最近一项针对老年患者的系统综述强调了这一点 。单组分和多组分方案都经过了试验,从明亮的灯光、耳塞和音乐疗法到可以扩展到家庭参与的更全面的基于团队的方法。谵妄的主要治疗方法是识别和管理潜在的医学病因,这些病因在治疗人群内和治疗人群之间可能存在很大差异,因此,尽量减少谵妄严重程度和持续时间的多模式治疗策略至关重要。
谵妄的抗精神病药干预
虽然美国食品和药物管理局 (FDA) 没有批准用于治疗谵妄的药物,但抗精神病药通常用作一线药理学方法,以在非药物方法不足时管理威胁安全或妨碍护理的症状。抗精神病药物治疗谵妄的疗效存在争议。虽然一些研究表明,用于管理特定的目标症状(如情绪激动,偏执,精神病)(当使用抗精神病药物的好处大于风险,最近的一项荟萃分析发现抗精神病药对谵妄的发生率、持续时间、严重程度、住院时间或死亡率没有显着影响。虽然目前关于抗精神病药对谵妄持续时间影响的证据尚不清楚,但我们还没有研究证明抗精神病药对谵妄中常见的其他有意义的患者指标的影响,例如情绪困扰、参与护理的能力和长期功能结果。
在缺乏确凿数据的情况下,建议将抗精神病药的使用限于审慎的、有时限的试验,以管理谵妄的高危和高危症状,包括激动、偏执和幻觉,这些症状会带来安全风险给病人或工作人员或妨碍提供医疗服务。抗精神病药有助于治疗与谵妄相关的明显精神病症状,例如幻觉、妄想和偏执狂。抗精神病药的镇静作用也有助于躁动的急性管理。然而,应该指出的是,没有明确的证据表明抗精神病药对谵妄的核心注意力或认知症状有影响。此外,至关重要的是,抗精神病药物试验包括仔细监测治疗反应和副作用。抗精神病药物的选择可以由药物的药效学和副作用特征指导,以最大化独特临床表现的益处。例如,严重昼夜节律紊乱和知觉紊乱的患者可能受益于镇静抗精神病药,如喹硫平、主要在夜间给药。以快速激越为特征的过度活跃谵妄患者可能受益于氟哌啶醇,氟哌啶醇有静脉和肌肉注射剂型,可用于不能安全接受口服药物的患者。帕金森病或路易体痴呆患者最好用喹硫平治疗,因为第一代高效抗精神病药会加重帕金森病的运动症状。如果帕金森病或路易体痴呆患者需要胃肠外用药,应以最低有效剂量肌注奥氮平或齐拉西酮。无法吞咽片剂的个体可能会受益于含有口腔崩解剂的药物,例如奥氮平和利培酮。
表 1.用于治疗谵妄抗精神病药和其他药物

在用药方面,可以根据症状严重程度启动按需日间剂量,以及按需或站立的睡前剂量。频繁使用按需剂量应促使以最低有效剂量和频率开始静置剂量。如果患者仅表现出部分反应,只要不超过每日最大限制,可以逐渐增加剂量。当患者开始好转时,应将日间站立剂量转换回按需剂量,将睡前站立剂量保留为最后一次转换回按需剂量。
与使用抗精神病药相关的三个主要风险包括 QTc 延长(这会增加尖端扭转型室速猝死的风险)、锥体外系症状和老年痴呆患者的全因死亡率增加。虽然抗精神病药物通常会观察到 QTc 延长,但绝对增加是适度的。辉瑞为 FDA 进行的一项研究比较了暴露于最大推荐日剂量的常用抗精神病药物前后的 QTc 间期,结果表明 QTc 延长范围从 4.7 毫秒(使用氟哌啶醇)到最长 20.3 毫秒(使用齐拉西酮)。2001 年,FDA 对氟哌利多发出了黑框警告,表明存在 QTc 延长和心律失常的重大风险。许多专家在警告发布后质疑其有效性,最近的一项循证审查表明,当剂量低于 10 mg 时,尖端扭转型室性心动过速的风险很低。在谵妄期间接受抗精神病药物治疗的患者应在治疗开始前和开始后进行心电图检查,以确保 QTc 间期没有显着延长。对于已知有心脏病的患者和接受其他 QTc 延长药物的患者,QTc 间期的常规监测变得更加重要。尖端扭转型室性心动过速的发生率为每 10,000 人年观察 10-15 次事件,使其成为高风险但发生频率低的事件 。电解质的优化,特别是钾、镁和钙,可以最大限度地减少抗精神病药相关的 QTc 延长。钾可缩短 QTc 间期,镁可在不缩短 QTc 间期的情况下抑制复发性尖端扭转型室速。
还必须监测接受抗精神病药的患者的锥体外系症状,因为静坐不能、强直和肌张力障碍可能会加剧谵妄中潜在的烦躁和定向障碍。静坐不能最常见于接受高剂量第一代抗精神病药物的患者,尽管在接受 4.5 mg/天或更少氟哌啶醇的患者以及接受第二代抗精神病药物的患者中,发生静坐不能的风险似乎有所降低。必须监测出现僵硬的患者是否出现抗精神病药恶性综合征,这是一种在接触抗精神病药物后不常见但危及生命的疾病,其特征是铅管僵硬、肌酸激酶水平升高、发烧、精神状态改变和自主神经不稳定。抗精神病药恶性综合征的鉴别诊断包括恶性紧张症和血清素综合征。出现此类症状应立即停用抗精神病药,并将护理升级至 ICU 进行密切监测和支持治疗,包括积极的容量复苏、电解质校正和体温调节。在严重的情况下,额外的治疗选择包括苯二氮卓类药物、多巴胺能药物、丹曲林或电休克疗法(6-10 次双侧治疗)。
FDA 发布了黑框警告,警告老年痴呆患者不要使用抗精神病药物,表明抗精神病药物与该人群的全因死亡率增加有关 。然而,在仔细监测的医疗环境中,在精神错乱的患者中使用最低有效剂量的抗精神病药在有限时间内使用最低有效剂量的做法与在最初安全警告所依据的患者人群中观察到的较高累积抗精神病药暴露的做法至关重要。随后的一项研究专门检查了大约 2,400 名发生谵妄的住院患者中可归因于使用抗精神病药的不良事件发生率 在接受抗精神病药的患者中没有发现更高的死亡率。然而,2017 年一项针对接受姑息治疗的老年患者的前瞻性安慰剂对照研究 证明接受安慰剂的患者比接受氟哌啶醇的患者存活率更高。需要额外的多中心、安慰剂对照研究来阐明抗精神病药物治疗谵妄患者的风险和益处,因为很难将这些发现推广到更大的、异质的、非姑息性患者群体。需要强调的是,在住院期间接受抗精神病药物治疗谵妄症状的患者必须在出院前完全停用这些药物,或者必须制定明确的停药计划,因为出院后这些药物无限期无意中继续使用的情况并不少见。
非抗精神病药使用
抗癫痫药。
丙戊酸在治疗谵妄的病例系列和回顾性队列研究中显示出前景 。假定的作用机制包括调节一系列神经递质(GABA、多巴胺、谷氨酸、乙酰胆碱)和增加褪黑激素水平 ( 70 )。丙戊酸可以口服或静脉给药,它可以为伴有酒精戒断、创伤性脑损伤史或情绪障碍的精神错乱患者提供次要益处。负荷剂量经常但不统一地使用。在最近的一项回顾性研究中,中位剂量为每天 23 mg/kg,分次给药。虽然血清水平可用于识别毒性,但要达到治疗谵妄的效果,血清水平无需达到推荐用于管理情绪不稳定的 50–125 µg/mL 范围。有明显肝或胰腺功能障碍的患者、活动性出血或血小板计数低的患者以及妊娠患者应避免使用丙戊酸。在开始使用丙戊酸之前应获得血细胞计数和肝酶水平,然后进行监测。应监测氨水平,因为高氨血症可导致肝性脑病,混淆谵妄的表现。一旦激越得到缓解,就应该制定一个逐渐减量的时间表,每天减少 250-500 毫克,直到停止。由于丙戊酸盐的代谢依赖于细胞色素 P450 系统,因此必须谨慎地同时使用竞争性抑制 P450 酶的药物,包括阿司匹林、布洛芬、西咪替丁和红霉素,因为它们会增加血清丙戊酸盐水平。
Alpha-2 激动剂。
右美托咪定是一种 α-2 激动剂,在减少谵妄相关的躁动方面显示出益处,直接通过减少中枢神经系统的交感神经流出,间接通过减少其他潜在的谵妄药物的使用。可乐定是另一种 α-2 激动剂,其 CNS 选择性较低,但可以在非重症监护环境中口服给药。只有有限的证据支持 α-2 激动剂在 ICU 以外的成年人群中的作用 。与抗精神病药一样,必须启动主动减量策略,以防止在谵妄或住院治疗后长时间使用这些以症状为中心的药物,并最大限度地降低反弹性高血压的风险。
褪黑激素。
如上所述,有新兴文献支持褪黑激素和褪黑激素受体激动剂在各种医院环境中预防谵妄的作用,但对褪黑激素治疗谵妄一旦发生的疗效知之甚少。案例研究和回顾性研究表明 ramelteon 有助于治疗谵妄,尤其是多动亚型 。然而,这些结果的概括受到样本量小、缺乏随机化和缺乏对照组的限制。在所有这些研究中,Ramelteon 的耐受性非常好,没有显着的副作用。一项双盲随机安慰剂对照试验在 56 名因有机磷化合物中毒而出现谵妄的患者中比较每晚服用 3 毫克褪黑激素与安慰剂的试验表明,干预组谵妄的持续时间显着缩短(6 与3 天;p=0.001) 。鉴于褪黑激素在医学上易受伤害的人群中具有良好的耐受性和安全性,褪黑激素和褪黑激素受体激动剂在治疗谵妄中的作用值得进一步研究。在此期间,建议使用低阈值进行褪黑激素或褪黑激素激动剂的经验性试验,以巩固精神错乱患者的睡眠-觉醒周期。
硫胺素。
营养缺乏,尤其是 B 族维生素,与谵妄有关。硫胺素(维生素 B 1)缺乏可导致一系列精神状态变化,包括韦尼克脑病(眼球震颤、眼肌麻痹和精神状态变化三联征)、科尔萨科夫综合征(不可逆的记忆障碍,通常是未治疗的韦尼克脑病的结果),和谵妄。虽然硫胺素缺乏的最常见原因是酗酒,但导致营养不良的各种疾病,包括导致营养不良的疾病,如神经性厌食症和口面部癌症;限制吸收的条件,如胃绕道手术、胃癌和结肠癌;和妊娠剧吐,可导致硫胺素缺乏。如果怀疑硫胺素缺乏,患者应接受 250 毫克/天的硫胺素静脉注射治疗 3 至 5 天。硫胺素补充剂应包括补充镁,因为将硫胺素转化为其活性形式焦磷酸硫胺素需要镁。
结论
患者有许多谵妄的危险因素,包括年龄、认知障碍、多种医疗问题和男性。他有行动不便和虚弱的身体迹象,而且他也有服用多种药物的风险。精神科咨询将包括评估入院前神经认知基线和确定可能导致精神状态变化的潜在医学病因(包括感染、尿毒症和高血糖症)。干预建议将包括非药物干预、确定可能导致谵妄的药物相关因素,以及对控制激越的辅助药物的建议。
鉴于与谵妄相关的高发病率和死亡率,不断努力开发和应用积极的干预措施来预防或减少谵妄的严重程度和持续时间是必不可少的。重要的是要记住,谵妄的主要治疗方法是识别和管理潜在的医学病因,这在治疗人群内和治疗人群之间可能存在很大差异。这增加了跨亚群人群研究和应用研究结果的复杂性,甚至在迄今为止一直是谵妄研究重点的老年人群中也是如此。安全和症状缓解,包括在尽量少使用约束的情况下管理伴随的躁动风险,是重要的治疗目标。迫切需要进一步研究其他药物和非药物干预措施。
参考:略
Robyn P. Thom, M.D., Nomi C. Levy-Carrick, M.D., M.Phil., Melissa Bui, M.D., David Silbersweig, M.D
在线发布:2019 年 10 月 1 日