来自母亲肠道菌群的关爱

在2020年9月23日 《自然》期刊中的Maternal microbes support fetal brain wiring文章提出一个观点母亲的肠道菌群支持宝宝大脑发育

以下文章

小鼠母体肠道的常驻细菌对于胎儿的正常脑发育非常重要。研究发现，这种作用是由信号指向胎儿大脑的细菌生成代谢分子驱动的。

常驻肠道的微生物群落也常被称为肠道菌群，它们与个体一生的健康休戚相关。许多动物研究显示，肠道菌群对于确保胎儿能在环境应激源的影响下正常发育具有关键作用。不过，在没有这些应激源的情况下，母体微生物对胚胎发育的贡献一直鲜为人知。Vuong等人在《自然》报道了怀孕小鼠的特定母体肠道细菌会产生代谢副产物，这类分子会影响胎儿某些感觉通路的神经发育，导致子代出现长久的行为改变。

  过去十年里，动物研究已经证明肠道菌群会对中枢神经系统发育以及个体之后的行为产生显著影响。当孕鼠出现炎症后，母体肠道菌群对于维持胎儿正常发育必不可少，而高脂饮食带来的母体菌群变化会导致子代出现神经行为异常。不过，尚不清楚母体菌群的这些作用是否只局限于妊娠期间，还是随着母体向子代传递微生物而主要出现在产后。

  Vuong及其同事帮助我们进一步了解了在非应激条件下，母体菌群对产前发育的作用。作者报告称，如果是无菌（生活在无菌环境、不含菌群的小鼠）或是菌群被抗生素处理掉的孕鼠，其腹内胚胎的大脑结构与母体含正常菌群的胚胎不一样。脑结构的这些变化与参与感觉处理的环路具有相对特异性。因此，对比有正常菌群孕鼠的胚胎，在缺乏菌群孕鼠的孕中期胚胎中，连接丘脑与皮质的神经元投射（轴突）更小更短，内囊中的轴突束也更细（图1）。作者还在这两类胚胎的脑细胞中发现了基因表达的显著差异，包括与轴突形成相关的基因。

图1 | 来自母体肠道菌群的分子影响小鼠胚胎的大脑发育。在子宫中发育时，小鼠胚胎会获得来自母体肠道微生物的代谢物。Vuong等人报道称，这些代谢物支持名为轴突的神经元投射进行正常连接，这些轴突能将丘脑和皮质这两个脑区连接起来。a，正常发育中，这些轴突会形成较粗的名为内囊的束结构。当这些小鼠长成年轻成年鼠时，它们在行为测试中反应正常，在声音突然变响时会“受惊”或移动，还会迅速触摸并拿掉贴在它们爪子上的胶带。b，如果孕鼠缺少常见的肠道微生物且它们的胎儿无法获得来自母体微生物的代谢物时，形成丘脑皮质投射的神经元就会出现轴突缺陷，包括比通常情况更细的轴突。这些小鼠在测试中表现出行为异常。

丘脑是大脑中的主要“中继站”，它将环境中接收的感觉和运动信息指挥到相应的皮质目的地，介导适当的行为响应。胚胎发育过程中形成的迁移过程建立了丘脑皮质投射，这种投射与参与听觉、视觉、躯体感觉（涉及疼痛或压力等感觉知觉）以及运动反应的皮质区域建立了持久连接。为了确定观察到的作用是否是因为缺少母体菌群所致，Vuong等人利用取自胚胎并在体外生长的神经元建立了一个共培养体系。结果发现，缺少菌群的孕鼠体内受损的胚胎轴突发育，即使添加了由含有正常菌群孕鼠的胚胎产生的生长因子，依旧无法得到复原。

  意识到菌群对这些丘脑皮质投射的发育必不可少后，Vuong和同事又研究了受损的丘脑皮质神经解剖结构是否对子代具有持久影响。作者对无菌孕鼠和经过抗生素处理的孕鼠的成年子代进行了研究，利用一系列行为测试寻找任何可能的感觉运动缺陷。他们发现，相较于有正常菌群的母鼠，缺少菌群的母鼠的子代对于热、声音、压力的反应都受到了损伤（图1）。但作者在视觉或运动协调测试中没有观察到任何问题。

  为了找出母体菌群的哪些细菌对子代的神经发育和行为产生了这些积极影响，Vuong和同事开展了一连串的实验，让之前的无菌小鼠接种了特定菌群。当研究人员使用生孢梭菌种时，子代不再出现脑发育与行为异常，说明在一般情况下，这种细菌能够支持神经发育。

虽然有强烈证据指向肠道微生物与大脑之间的联系，但揭示其背后机制却不容易。这些遥远位点之间的一个可能传输渠道是代谢物分子，这些分子由肠道微生物产生，再被血液吸收。妊娠期间，这些代谢物与其他来自母体循环的养分，一起通过胎盘输送给胎儿。Vuong和同事提出假设，认为母体菌群可能是这些供给胎儿的代谢物的来源。他们利用发现代谢组学（discovery metabolomics）方法，发现母体菌群会影响母体血液和胎儿脑组织中许多代谢物的水平。

  Vuong等人通过检测源自菌群的代谢物，发现母体补充特定代谢物或能弥补缺乏菌群对体外生长的轴突造成的影响。令人激动的是，对缺乏菌群的孕鼠进行这种补充，还能预防本来会在子代中出现的行为缺陷。

  肠道菌群如何影响大脑发育，这是一个日益壮大的研究领域；这项工作不仅为该领域做出了贡献，还为将来的工作奠定了基础。目前而言，这些来自菌群的代谢物如何影响神经元发育的具体细节还不清楚。我们也不完全了解这种影响为何对丘脑皮质的感觉-转接通路内的神经元具有某种程度的特异性，尤其是介导热、声音和压力探测的神经元。进一步开展研究，应有助于阐明这一现象背后的分子机制。

  最后，虽然这些研究结果来自小鼠，但这项工作或与将来临床背景下的人类健康息息相关。理解母体菌群以及输送给胎儿的代谢物的构成，为开发临床干预手段提供了一条潜在的清晰路径。一种可能是表征母体供应这些分子的水平，利用这些分子作为“生物标志物”来监测发育中的异常迹象。如果最后发现可以通过补充特定代谢物水平，帮助胎儿脑发育，就像怀孕期间服用叶酸补充剂来预防神经管缺陷一样，那对于减少神经发育疾病和促进健康脑发育或具有无比重要的意义。在启动临床试验评估这类方法前，仍有许多工作要做。尽管如此，Vuong等人的工作依然为理解母体菌群如何影响正常脑发育奠定了必不可少的基础。