浅谈制剂过程中晶型转变的影响

固体口服制剂的质量和疗效取决于活性药物成分的选择、处方设计以及药物制剂生产过程。然而，药物制剂生产过程中的加工诱生相变难以预测和控制。因此，在药物的研发过程中全面了解药物多晶型有助于新药开发、仿制药疗效一致评价及药品质量控制。

一、什么是多晶型？

药物多晶型是指药物晶体存在2 种及以上的空间排列方式。许多药物存在多晶型现象，不同晶型可能具有不同的晶癖、熔点、密度、稳定性、溶解度、溶出速率等理化性质，以及不同的松密度、流动性、可压性等粉体学性质。

因此，药物的晶型可能会影响制剂的生产过程与制剂的体内外药物效果。制剂的各制备操作单元可能存在加工诱生相变，因此在制剂过程中需要运用适宜的分析方法监控晶型变化，尤其是运用过程分析技术进行实时监控以确保产品质量。

图1 晶型转变的机制

二、固体药物的转晶现象

固体药物一般都存在多种晶体形态，比如多晶型、溶剂化物（水合物）、盐和共晶等。而同一种药物的不同固体形态往往都具有独特的物理性质、化学性质和机械性能。这些性质的差异又会进一步影响药物的溶解度、溶出度、生物利用度、稳定性和可压缩性等。因此，固体状态的稳定性是一个化合物能否被开发成药的关键因素之一。对许多的溶剂化物、水合物和亚稳晶型来说，它们在储存和生产过程中很容易发生转晶的现象。因此，一般会首先考虑将考虑将室温条件下最稳定的固体形态开发为临床使用的剂型。但是，有时稳定晶型可能会存在某些缺陷，如溶解度太差、生物利用度低等，不得不考虑将一些动力学稳定存在的亚稳晶型作为药用晶型开发上市。

溶剂介导的转晶过程

在药物结晶生产中，溶液结晶是最主要的方式，经常发现在不同溶剂中或同一种溶剂不同温度下会获得不同的晶型。原料药在溶液中的转晶过程不但受热力学控制，同时还受到动力学的影响。溶剂介导的转晶实验中最常用的是混悬实验。在药物多晶型筛选实验中混悬实验经常被用来筛选稳定的晶型和辨别特定温度下两种晶型的热力学稳定性关系。

溶剂介导的转晶过程受到很多因素的影响，如溶剂、温度、水含量和pH等，其中首要的因素是结晶的溶剂。

温度诱导的转晶过程

原料药通过结晶实验获得合适的药用晶型后则需要通过加热干燥除去吸附在表面的溶剂以控制残留溶剂量。在加热干燥或其他一些工艺过程中，药物晶型可能被加热到很高温度，而在高温下亚稳晶型和水合物也很可能转晶为更稳定的无水晶型。

研磨导致的转晶过程

研磨或球磨工艺在整个制药工业中的应用是非常普遍的，它常被用来减小药物颗粒的尺寸。在研磨过程中会有热量和振动能产生，再加上其本身带有的机械能，最终可能导致药物晶型的无定形化或发生固态-固态多晶型转变现象。由于这种转变会导致药物理化性质的改变。继而影响药物的稳定性和有效性。

压力诱导的转晶过程

压力是引起固体药物晶型转变的重要因素之一。在药物的固体制剂中，片剂是使用最普遍的制剂方式，而在压片过程中的高压往往也是造成药物固体形态改变的原因之一。

三、热分析法测定晶型

主要应用

用于研究物质的晶型转变、融化、升华、吸附等物理现象以及脱水、分解、氧化、还原等化学现象。

快速提供被研究物质的热稳定性、热分解产物、热变化过程的焓变、各种类型的相变点、玻璃化温度、软化点、比热、纯度、爆破温度和高聚物的表征及结构性能等。

热重法和差热分析法

热重法(Thermogravimetry, TG)：是在程序控温下，测量物质的质量与温度或时间的关系的方法，通常是测量试样的质量变化与温度的关系。

差热分析(DTA)：是在程序控制温度下，测量物质和参比物的温度差与温度关系的一种方法。当试样发生任何物理或化学变化时，所释放或吸收的热量使试样温度高于或低于参比物的温度，从而相应地在差热曲线上可得到放热或吸热峰。

四、固体制剂工艺对药物晶型的影响

药物的晶型确定后，确保制剂产品药物晶型保持不变十分重要。但是，晶型易受到温度、压力、相对湿度的影响。因此在制剂工艺的粉碎、制粒、干燥、压片、包衣等操作过程及贮存过程中易发生转变，进而影响药品溶出度及生物利用度。

粉粹

固体制剂工艺的第一步通常是粉碎，用以减小药物粒径、增加比表面积。研磨是粉碎中常用的手段之一，高能量的过程及过程中产生的高温易诱导晶型转变。通常药物在较低的温度下研磨趋向于生成非晶型，而在高温下研磨易生成亚稳型或是稳定型。

 干燥过程

干燥是固体制剂工艺中的一个重要步骤，特别是湿法制粒后需要干燥以除去引入的溶剂。药物多晶型常在干燥过程中发生晶型转变，尤其是溶剂化物易在干燥过程中失去结晶水或溶剂分子。此外，不同的干燥方式具有不同的温度、湿度、真空度等，也会对晶型变化有影响。

 压片过程

通常，多晶型药物的亚稳定型与稳定型在压力下会相互转变，并且转变比例随着压力的增大或压片次数的增多而增大。一般来说，压片过程中高能量的晶型会转变为低能量或更加稳定的晶型。对于很少受到热能和机械能影响的胶囊填充等工艺过程，一般不会发生晶型转变。

 包衣过程

一般情况下，固体制剂的薄膜包衣不会导致晶型转变，但部分产品如微丸是在制剂过程中将药物溶解后作为包衣层，故在包衣过程中易发生晶型转变。

小结

药物多晶型是制剂过程中需考虑的必要因素，因此学习多晶型知识可以在设计制剂工艺时预估、控制或防止晶型转变以确保制剂产品的质量。

作者：-7℃（注册圈）