成人双相障碍的药物治疗

双相障碍（bipolar disorder, BD）是一种常见的精神科疾病，通常可分为BD-I型和BD-II型。BD-I型和BD-II型的发病率分别为0.5%-1%，同时研究发现BD具有较强的遗传特性。由于BD的临床表现众多、复杂，且具变化性，使得BD在临床治疗有很大的挑战。2019年发表在Molecular Psychiatry杂志上的一篇综述回顾了目前成人BD药物治疗的情况，包括BD的躁狂发作、抑郁发作的治疗，以及BD长期药物治疗进展。

1. BD躁狂发作的治疗

  BD患者躁狂发作时通常会导致紧急医疗情况，为保护患者因冲动或危险行为发生伤害事件，躁狂发作患者通常需要住院治疗。近几十年来，锂盐成为治疗急性躁狂的主要药物，有时会在起始治疗阶段联用第一代抗精神病药（first-generation antipsychotic drug, FGA），或暂时联用诸如苯二氮卓类的镇静药物。许多有效的抗精神病药物同时具备抗躁狂的疗效，甚至起效比锂盐更迅速。在众多用于治疗急性躁狂发作的FGA中，只有氯丙嗪得到了FDA的批准。目前许多第二代抗精神病药（second-generation antipsychotic drug, SGA）包括阿立哌唑、阿塞那平、卡利拉嗪、奥氮平、帕利哌酮、利培酮、齐拉西酮以及高剂量的喹硫平同样被证实有抗躁狂的疗效。此外，一些抗惊厥药尤其是丙戊酸盐和卡马西平对BD伴急性躁狂发作也有疗效，但不推荐用于长期预防性治疗，因其是经验性、超适应症用药。

  本文回顾了一些关于躁狂急性发作短期药物治疗的随机对照研究（randomized-controlled trial, RCT），分析发现对抑制躁狂发作较安慰剂有明显疗效的药物包括许多抗精神病药、抗惊厥药以及锂盐，对控制躁狂无效的药物包括加巴喷丁、拉莫三嗪、利卡西平、奥卡西平以及托吡酯。此外，尽管他莫昔芬被证明有一定的抗躁狂作用，但不批准用于躁狂治疗，还可能引起一些内分泌方面的副作用。

1.1躁狂药物治疗临床试验的局限性

  本文纳入的RCT大多试验时间较短，用药周期在3-4周，大部分RCT仅发现抗躁狂药物在控制躁狂症状方面比安慰剂有更好地疗效，很少有研究去随访患者的躁狂缓解情况。而实际上急性躁狂发作通过药物治疗通常需要较长的时间才能达到临床缓解。总的来说，抗躁狂治疗的疗效研究主要关注躁狂症状的短期缓解，很少有研究关注患者临床完全缓解的情况，且几乎没有考虑患者功能恢复情况。

1.2躁狂治疗临床试验的长期趋势

  通过归纳近几十年来关于躁狂治疗的RCT研究，我们发现了一个有意思的长期趋势：近年来，在众多RCT中，药物治疗组患者的症状缓解率几乎没有变化，而安慰剂组患者的症状缓解率出现了显著的提升。这一趋势的出现可能是因为纳入的患者躁狂症状普遍偏轻，且安慰剂组中症状较重的患者常出现脱落情况。此外，近年来研究规模的扩大，特别是多中心研究可能导致纳入患者特征的异质性，且临床评估方式的各不相同，这些因素可能都与安慰剂组患者疗效提升有关。

2. BD抑郁发作的治疗

  BD抑郁发作是导致BD疾病负担的主要原因。尽管BD抑郁发作有较高的发病率，临床意义重大，但却少有药物被证明能始终有效地控制其急性发作，而长期治疗方案仍有待进一步评价。尽管抗抑郁药用于治疗BD抑郁发作的疗效和安全性证据比较有限，但鉴于其在抑郁发作中有明显的症状缓解作用以及相对的安全性，使得抗抑郁药近年来成为BD患者的主要药物选择。本文主要归纳总结了抗抑郁药、抗惊厥药、锂盐和SGA用于BD抑郁发作治疗的研究证据。

2.1 抗抑郁药

  目前关于抗抑郁药用于治疗BD抑郁急性发作的临床研究很少，且不同研究结果间存在较大的差异。根据现有的研究结果，本文发现抗抑郁药能较安慰剂更显著地控制BD抑郁急性发作，但不同的临床试验间存在较大的异质性。目前临床上似乎广泛认为抗抑郁药可能适合部分BD患者，尤其是未出现躁狂发作的BD-II型患者可能可以更安全地应用抗抑郁药。

  需要注意的是，应用抗抑郁药治疗BD抑郁发作的患者时可能导致转躁，且不同抗抑郁药的转躁风险也有差异。目前临床上有一个共识，即用于治疗BD抑郁发作时，抗抑郁药应选用短效药物谨慎使用，药物剂量应缓慢增加，且需联用有效的情绪稳定剂，还要严密监测可能出现的轻躁狂征象。长期服用抗抑郁药在降低BD患者抑郁发作风险方面的价值和潜在风险仍有待研究，但对于抗抑郁药撤药后抑郁复发的患者，相对长期地应用抗抑郁药并联合情绪稳定剂可能是合适的选择。

2.2 抗惊厥药和锂盐

  相对于用于BD躁狂发作和BD长期治疗，抗惊厥药用于治疗BD急性抑郁发作的证据十分有限。一些小型临床试验发现丙戊酸盐和拉莫三嗪可能对于BD抑郁急性发作有一定的效果，但拉莫三嗪主要被FDA批准用于BD的长期预防，对预防BD抑郁发作有效，但在控制躁狂发作方面疗效有限。而锂盐在预防BD抑郁复发的长期治疗方面可能有一定的效果，似乎还可以减少BD患者的自杀风险。

2.3 SGA

  SGA中喹硫平、奥氮平+氟西汀以及1.5mg/天剂量的卡利拉嗪对于治疗BD抑郁急性发作可能具有良好的效果，但SGA存在一些患者可能无法耐受的副作用，包括过度镇静、静坐不安、体重增加、II型糖尿病以及其它代谢综合征等，这些副作用可能会限制SGA用于BD抑郁发作的长期治疗。此外，SGA中一些药物对治疗BD抑郁急性发作没有效果，如齐拉西酮和阿立哌唑在一些研究中未显示出该疗效。

2.4 BD抑郁发作的替代疗法

  电休克治疗（electroconvulsive treatment, ECT）对控制BD抑郁急性发作可能有良好的疗效，ECT还在短期内有助于减少BD患者自杀风险，但ECT的维持治疗可能不能有效预防BD抑郁复发。此外，NMDA-谷氨酸受体抑制剂氯胺酮、脂肪酸、抗炎药、益生菌等药物有望成为BD抑郁发作的替代疗法。

3. BD的长期治疗

  BD的一个重要特征是其能在成人中出现反复发作，因此选择可耐受的、经济的、长期的药物维持治疗方案以预防BD复发极其重要。目前仅有少数几种药物在临床试验中证明有预防BD复发的作用，包括锂盐、部分抗惊厥药以及部分SGA。

3.1锂盐

  锂盐最初被用于治疗急性躁狂发作，但在长期用药时对BD也有一定的预防复发作用，且对于BD躁狂发作的预防作用明显比BD抑郁发作的预防作用更强。但锂盐的安全剂量范围较窄，为保证用药安全性，需定期监测血清锂离子浓度。长期的锂盐维持治疗可降低BD患者的自杀风险，在老年患者中还可能降低认知障碍和痴呆的发生风险。对于以下的BD患者，锂盐的效果似乎欠佳：1.严重的躁狂发作或伴有混合特征；2.伴有快速循环的患者；3.伴有明显的精神病症状；4.伴有酒精滥用的患者。然而长期的锂盐使用也可能会引起一些副作用，包括甲状腺功能下降及肾功能受损，用药期间需要密切监测。此外，若锂盐在14天内快速撤药会增加疾病早期复发的风险。

3.2抗惊厥药

  目前抗惊厥药中的卡马西平、丙戊酸钠以及拉莫三嗪在临床上被用于长期预防BD躁狂或抑郁复发。其中卡马西平和丙戊酸钠只被批准用于躁狂急性发作或躁狂伴混合特征的短期治疗，在预防BD复发的长期用药方面仍是超适应症的经验性用药，未得到正式批准。而拉莫三嗪尽管对于治疗BD抑郁发作似乎更有效，但只被批准用于控制BD复发的长期治疗。在预防BD复发方面，卡马西平和丙戊酸钠的效果不及锂盐，但拉莫三嗪的效果和锂盐相当。

3.3抗精神病药

  由于神经系统方面的不良反应，FGA极少用于BD的长期治疗。在本文纳入的关于SGA用于BD维持治疗的RCT中发现，只有奥氮平、阿立哌唑和长效剂型的利培酮较安慰剂表现出显著的预防BD复发作用。SGA用于BD维持治疗的副作用主要包括体重增加和代谢综合征等。此外，作为早期应用的SGA之一，氯氮平在其他治疗无效时常被经验性地用于BD治疗，但其长期疗效缺乏相应的RCT证据支持。

3.4其它治疗

  目前通常不支持抗抑郁药用于BD患者的长期治疗。而其它物理疗法，包括ECT和rTMS对于BD长期治疗的效果和安全性仍缺乏足够的证据支持。此外，心理疗法包括认知行为治疗（cognitive-behavioral therapy, CBT）、家庭治疗和心理教育等对于预防BD复发和维持治疗似乎具有明显的辅助作用。

  近些年来，双相障碍的治疗有了很大进展，但在临床治疗中，仍有很多问题需要解决，比如：BD的临床管理过于碎片化，治疗缺乏整体观念等。双相障碍的治疗仍然需要大量的研究和临床经验的积累。但相信随着对双相障碍治疗更深入的认识，双相障碍患者在不久的将来能够得到更有效的治疗。

参考文献：Baldessarini R J , Tondo L , Vázquez, Gustavo H. Pharmacological treatment of adult bipolar disorder[J]. Molecular Psychiatry, 2018.