关于《人体生物等效性试验豁免指导原则》中“溶出曲线相似性比较”的疑问

各位大神，

大家好！

本人是制剂新手，目前正进行一个BCS 3类速释片剂项目开发。根据相关法规和资料，该品种可申请BE豁免。现对于《人体生物等效性试验豁免指导原则》中“溶出曲线相似性比较”有几个疑问望大家帮忙解答。

1）对于指南中 “装置1（篮法）通常适用于胶囊剂和易于漂浮的产品，装置2（桨法）通常适用于片剂。对于某些片剂，在溶出时可能因为片剂崩解后沉在溶出杯底部而造成溶出减慢，在这种情况下篮法可能要优于桨法”。这句话该如何理解 ？是否意味着如果产品溶出时在杯低形成堆积导致溶出偏慢或变异（RSD）大，则可以把桨法50rpm换成篮法100rpm ? 在现阶段溶出现象中，原研和自制品在溶出过程中均会在溶出杯底形成堆积，但原研均能在15min时溶出超过85%，而自制品则出现个别片剂低于85%（但均值超过85%，6片或12片均可）。这种情况能否引用上述指南中的意见，将桨法50rpm换成篮法100rpm（篮法时自制片所有样品均能过超过85%且RSD值水） ？

2) 对于指南中“（比如使用单一水溶液作为对照品的相对生物利用度研究）生物等效豁免试验至少需要12个单剂量产品进行支持评估。需要取足够多的时间点进行溶出曲线的绘制（例如5min、10min、15min、20min和30min）”。按这句话是否意味着溶出曲线第一个取样点必须为5min ？能否以10 min为第一个取样点 ？ 我们现在取样时间点为5min，10min，15min，20min，30min，45min。

3）对于指南中“当f₂值≥50时，认为两个物质有相似的溶出特性。为了可以使用平均值，则变异系数（RSD）在第一个时间点时不应超过20%，在其他时间点不应超过10%”。对于BCS 3类速释片剂，15min溶出超过85%时则可不用进行f2值比较。这是否意味着这种情况下可以不考虑各时间点的RSD值（如第一个时间点不超过20%其余时间点不超过10%） ？

4）对于指南中“应注意当使用上述溶出介质时，若仿制制剂和参比制剂均能在15分钟内溶出标示量的85%及以上，则不必再利用f₂法比较其相似性，可认为溶出曲线相似”。这句话中15min溶出标示量的85%及以上，是指12片样品的均值达85%及以上，还是所有样品的单值 ？

以上四个问题是本人对于项目和指南的不解之处，请各位大神帮忙解释。谢谢！