神经科基本功｜重症肌无力（MG）

一、概念

重症肌无力（myasthenia graves，MG）是一种神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。

二、病因及发病机制

【病因】

MG主要与自身抗体介导的突触后膜AChR损害有关。

1. 80~90%可检测到AChR抗体，10~20%可检测到MuSK（肌肉特异性酪氨酸激酶抗体）；
2. 母患MG，子可患MG；
3. MG患者血清输入小鼠体内可产生类重症肌无力症状及电生理改变；
4. 动物实验证明AChR抗体与AChR结合后，突触后膜AChR数量↓；
5. 80%MG患者胸腺肥大，淋巴滤泡增生；10~20%有胸腺瘤。胸腺切除后70%的患者可改善或痊愈；
6. MG常合并甲状腺功能亢进、甲状腺炎、SLE、RA和天疱疮等其他自身免疫病。

【发病机制】

MG主要由AChR抗体介导，突触后膜AChR被大量破坏（细胞免疫和补体参与），不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。

AChR抗体主要成分为IgG，10%为IgM。

• 直接封闭抗体：可竞争性抑制ACh与AChR结合；
• 间接封闭抗体：可干扰ACh与AChR结合。

MG患者周围血中辅助性T细胞增多，抑制性T细胞减少，造成B细胞活性增强而产生过量的抗体（细胞免疫）。

AChR抗体与AChR结合可激活补体使AChR降解和结构改变，导致AChR数量↓（补体）

知识拓展：

1. 胸腺中含有肌样细胞（myoid cells），该细胞类似横纹肌细胞并在突触后膜存在AChR；
2. 家族性MG的发现与人类白细胞抗原HLA的密切关系提示MG的发病与遗传因素有关。

三、病理

1. 胸腺：80%MG患者，胸腺重量增加，淋巴滤泡增生，生发中心增多；10~20%合并胸腺瘤。
2. 神经-肌肉接头：突触间隙加宽，突触后膜褶皱变浅且数量减少，电镜下突触后膜崩解，其上AChR明显减少，可见IgG-C3-AChR结合的免疫复合物沉积。
3. 肌纤维：变化不明显，少数患者“淋巴溢”（淋巴细胞浸润）。

四、临床表现

本病见于任何年龄，发病有两个高峰：

• 20~40岁，女＞男，约3:2
• 40~60岁，男＞女，多合并胸腺瘤

诱因：感染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、妊娠、分娩等，有时可诱发重症肌无力危象。

（一）临床特征

1. 晨轻暮重：肌肉连续收缩后出现严重无力甚至瘫痪，休息后症状减轻。下午或傍晚因劳累加重，晨起或休息后减轻。
2. 全身骨骼肌均可累及，多以脑神经支配的肌肉最先受累，常从一组肌群开始，范围逐步扩大。

①首发症状：一侧或双侧眼外肌无力（如上睑下垂、斜视和复视，重者眼球 运动明显受限，甚至眼球固定，但瞳孔括约肌不受累），逐渐累及：

②面部肌肉和口咽肌

• 表情淡漠、苦笑面容
• 连续咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难
• 说话带鼻音、发音障碍

③胸锁乳突肌和斜方肌

• 颈软、抬头困难、转颈耸肩无力

④ 四肢肌肉

• 近端无力为重，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，腱反射通常不受影响

3.重症肌无力危象（约10%）

• 呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。
• 口咽肌无力和呼吸肌无力者极易发生危象。
• 诱发因素：呼吸道感染、手术、精神紧张、全身疾病等。
• 心肌偶可累及，可引起突然死亡。

4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效

5.病程特点：缓慢或亚急性起病，也可因受凉、劳累突然加重，整个病程缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。

（二）临床分型

五、辅助检查

1. 血、尿、脑脊液检查正常
2. 重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）：常用的具有确诊价值的检查方法。应在停用新斯的明17小时后进行，否则可出现假阴性。方法为以低频（3~5Hz）和高频（10Hz以上）重复刺激尺神经、正中神经和副神经等运动神经。 典型表现：动作电位波幅第5波比第1波在低频刺激时递减10%以上或高频刺激时递减30%以上。90%MG患者低频刺激阳性，且与病情轻重相关。
3. 单纤维肌电图（SFEMG）：测量判断肌纤维产生动作电位的时间是否延长，MG表现为间隔时间延长。
4. AChR抗体滴度的检测：对MG的诊断有特征性意义。85%以上全身型MG血清中 AChR抗体浓度明显↑，但眼肌型患者可不↑，抗体滴度的高低与临床症状的严重程度不完全一致。
5. 胸腺CT、MRI检查：可发现胸腺增生或肥大。
6. 其他：5%MG伴有甲亢，表现为T3、T4↑，部分抗核抗体和甲状腺抗体阳性。

六、诊断

MG临床特点为受累肌肉在活动后出现疲劳无力，经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗可以缓解，肌无力表现为“晨轻暮重”的波动现象。结合药物试验、肌电图以及免疫学检查的典型表现可以作出诊断。

另外，可行胸腺CT或MRI检查有无胸腺增生或胸腺瘤。

1. 疲劳试验（Jolly试验）：嘱患者持续上视出现上睑下垂或两臂持续平举后出现上臂下垂，休息后恢复则为阳性。
2. 抗胆碱酯酶试验

• 新斯的明试验：新斯的明0.5~1mg肌内注射，20分钟后肌无力症状明显减轻者为阳性。可同时注射阿托品0.5mg对抗新斯的明的毒蕈碱样反应（瞳孔缩小、心动过缓、流涎、多汗、腹痛、腹泻和呕吐等）
• 腾喜龙试验：滕喜龙10mg用注射水稀释至1ml，静脉注射2mg，观察20s，如无出汗、唾液增多等不良反应，再给予8mg，1分钟内症状好转为阳性，持续10分钟后又恢复原状。

七、鉴别诊断

1. Lambert-Eaton肌无力综合征：为自身免疫性疾病，其自身抗体的靶器官为周围神经末梢突触前膜的钙离子通道和ACh囊泡释放区。 ①多见于男性，约2/3伴癌肿，尤其燕麦细胞型支气管肺癌，也可伴自身免疫性疾病。②临床表现为四肢近端肌无力，活动后即感疲劳，短暂用力收缩后肌力增强，而持续收缩后又呈疲劳状态，脑神经支配的肌肉很少受累。约半数伴自主神经症状 。 ③高频重复刺激波幅增高可达200%以上，血清AChR抗体阴性。盐酸胍治疗可改善。
2. 肉毒梭杆菌中毒：阻碍传递，表现为对称性脑神经损害和骨骼肌瘫痪。多有流行病学史。新斯的明试验阴性。
3. 肌营养不良症：肌萎缩明显。（新斯的明）试验阴性，（抗胆碱酯酶药）药物无效。
4. 延髓麻痹：脑神经受损，咽喉肌无力。试验阴性，药物无效。
5. 多发性肌炎：四肢近端无力，多有肌肉压痛，无晨轻暮重。试验阴性，药物无效。

八、治疗

（一）药物治疗

1.胆碱酯酶抑制剂 ①成人每次口服嗅吡斯的明60~120mg，3~4次/日（饭前30~40分钟服用，2h达峰，作用6~8h），作用温和，平稳，不良反应小。

②氯化钾和麻黄碱可加强胆碱酯酶抑制剂的作用。

2.肾上腺糖皮质激素

• 冲击疗法

注意，大剂量类固醇激素治疗初期可使病情加重，甚至出现危象。

• 小剂量递增法

可避免用药初期出现病情加重。

长期应用激素注意不良反应：胃溃疡出血、血糖升高、库欣综合征、股骨头坏死、骨质疏松等。

3.免疫抑制剂：适用于对肾上腺糖皮质激素疗效不佳或不能耐受，或因有糖尿病、高血压、溃疡病而不能用肾上腺糖皮质激素。

注意不良反应：周围血白细胞、血小板减少，脱发，胃肠道反应，出血性膀胱炎，肝、肾功能受损等。

• 环磷酰胺

1. 成人口服每次50mg，2~3次/日
2. 200mg，每周2~3次静脉注射
3. 儿童口服3~5mg/（kg.d）

• 环孢素A

1. 细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，减少AChR抗体生成。
2. 口服6mg/（kg.d），疗程12个月。
3. 不良反应肾小球局部缺血坏死、恶心、心悸等。

4.禁用或慎用的药物

• 加重神经-肌肉接头传递障碍：氨基糖苷类抗生素、新霉素、多粘菌素、巴龙霉素等
• 降低肌膜兴奋性：奎宁、奎尼丁等
• 吗啡、地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、普萘洛尔等

（二）胸腺治疗

胸腺切除：适用于：

1. 伴有胸腺肥大和高AChR抗体效价者；
2. 伴有胸腺瘤MG患者；
3. 年轻女性全身型MG患者；
4. 抗胆碱酯酶药物治疗不满意者。

70%患者术后症状缓解或治愈。

胸腺放射性治疗：不适宜切除，可用60Co胸腺深部放射治疗。

（三）血浆置换

1. 仅适用于：危象或难治性MG
2. 每次交换量为2000ml左右，每周1~3次，连用3~8次。起效快，维持短。

（四）大剂量静脉注射免疫球蛋白

1. 保护AChR不被抗体阻断
2. 0.4g/（kg.d），静脉滴注，5日一个疗程，辅助治疗缓解病情

（五）危象的处理

危象是MG最危急的状态，病死率约15.4~50%，不论何种危象，均应确保呼吸道通畅，若早期处理病情无好转应进行气管插管，应用人工呼吸器辅助呼吸；停药；选对神经肌肉接头无组织作用的有效足量抗生素；静脉药物治疗（激素或丙球）；必要时血浆置换。