病例直肠神经内分泌癌1例及文献研究

病例资料：

患者，李某某，女，职员，46岁，2021年6月2日入院。

主诉：肛门坠胀伴排便次数增多4月余。

现病史：患者4个月前无明显诱因下出现肛门坠胀不适，伴排便次数增多，一日3～4次，未见明显粘液脓血，自觉排便形状变细。今日来我院门诊求诊，检查发现左侧稍后肛缘上2cm向上有一长约4cm，,宽约2 cm的不规则肿块，质中等略硬，边界清，基底尚可活动，有明显触压痛，指套带血少许暗红。诊为“直肠肿物”收住入院。 患者目前精神尚可，体力正常，食欲较前为差，近期体重明显消瘦，大便变细，未见带血，排尿正常。

入院前在门诊查心电图室[心电图检查(十二通道)]检查提示：1、窦性心律2、肢体导联低电压。胸部高分辨CT平扫检查提示：两肺多枚小结节； 心包少量积液； 胸椎退行性改变，胸5椎骨岛可能； 甲状腺密度不均，建议超声检查； 肝脏多发占位，转移瘤待排，建议腹部CT平扫+增强检查。血细胞分析(血液)：血红蛋白 126g/L。

住院经过：入院后进行了必要的检查。

血清肿瘤指标：癌胚抗原为41.26ng/ml，糖类抗原125为48.20ng/ml，均显著异常。血生化：丙氨酸氨基转移酶略升高为35U/L，γ-谷氨酰基转移酶为显著升高为77U/L，碱性磷酸显著升高为112U/L。

全腹部CT平扫+增强检查提示：直肠占位，考虑直肠癌，伴骶前、双侧髂血管旁及左侧腹股沟区多发转移。 肝脏多发转移瘤；左肾前方囊性灶，良性改变；双肾多发囊肿。

1.5T直肠磁共振平扫+增强检查提示：直肠上中段及下段肠壁增厚，考虑直肠癌（MR分期：T4N2M1）；子宫肌瘤或腺肌瘤。超声心动图室[超声心动图(常规)]检查提示：微量心包积液。

无痛肠镜检查提示：直肠占位（Ca？）慢性结直肠炎。

肠镜活检标本病理检查与诊断提示：（直肠粘膜活检标本）低分化癌，结合常规及免疫组化，考虑神经内分泌癌。

免疫组化标记：肿瘤细胞表达 CK-P (+++), CK7 (+), CK20 (++), Syn (++), CD56 (+), KI67 (约80%+), CgA (-)。

与患者方沟通后，考虑不适合手术治疗，建议采用免疫疗法、中医药及营养支持治疗等。根据患者要求，予以出院。

文献研究

一、概述

神经内分泌肿瘤(nuroendocrine neoplasms，NEN)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤或具有神经内分泌分化（产生肽类激素或具有神经内分泌标志物）的肿瘤。低分化的NEN被命名为神经内分泌癌(NEC)，高分化NEN被命名为神经内分泌瘤(NET)。

早在1907年就有关于神经内分泌肿瘤的描述，当时Oberndoffert一些在肠道类似癌、结构单一且生物学上侵袭性不如癌的上皮肿瘤定义为“类癌”，1929年他更新了观点，认为这是一种恶性肿瘤，并可发生转移。1980年WHO第一版将“类癌”用于指代除了胰腺和甲状腺神经内分泌瘤、副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel细胞瘤以外的大部分的神经内分泌肿瘤。2000年WHO首次应用“神经内分泌瘤”和“神经内分泌癌”的术语，但未完全抛弃“类癌”这一术语，直到2010年WHO首次正式应用“神经内分泌肿瘤”的概念。

神经内分泌细胞遍布人体支气管、肺、胃肠道、肝脏、胆囊、胰腺、子宫、乳房、膀胱、肾脏，甚至牙龈、肛管以及其他部位。据美国SEER数据库资料显示，胃肠道神经内分泌肿瘤最好发于小肠，其次为直肠、结肠、胃、不确定部位。邱梦君等报告231例NEC患者，病变部位在肺、胃、直肠所占比例最多，与以往报道一致。

直肠神经内分泌肿瘤的发病率为0.86/10万，约占神经内分泌肿瘤的17.7%，有人报告为10.39%，占GI-NENs的14%～29%。本病的发病率近年呈明显上升趋势，有资料显示，包括中国人在内的亚裔人的直肠神经内分泌肿瘤(类癌)发病率是非亚裔人的4.99倍。

NENs可发生于各个年龄段，一般为中老年患者，儿童和青少年较少，40～60岁为发病高峰，男稍多于女。

李振辉等报告的32例结直肠NECs患者，年龄18～73岁，平均为47.5岁。刘涛报告84例，中位年龄55（26～74）岁，40岁以上者80例（95.2％），张新华等报告的中位年龄为53岁。

二、诊断

1、症状

本病的症状主要为腹部不适、胀痛、黏液血便、偶有贫血等消化道非特异性症状。由于临床症状多无特异性，所以本病早期诊断困难；常因为出现消化道症状后，行电子结直肠镜检查并行病理活检方明确诊断。

杜丰等对57例直肠神经内分泌癌病例资料进行回顾性分析，研究表明约50%的病例在确诊时没有明显症状；另50%有症状的患者中，最常见的是大便习惯改变、性状改变、疼痛等，多数没有激素相关的类癌综合征症状，极少数出现类癌综合征，这可能与直肠类癌极少分泌5-羟色胺等激素样作用物质有关。

刘涛等报告的84例患者中，49例患者临床表现为非特异症状，包括排粪习惯改变（22/49）、便血（19/49）、腹痛（10/49），少数患者有腹胀（5/49）、脓性粪便或脓血粪便（3/49）、纳差（1例）、里急后重（1例）、贫血（1例）、消瘦（1例）及腹泻（3例）等症状；从出现首发症状到确诊的中位时间为3（0～60）月。另有35例（41.7％）（包括2名肝转移患者）为常规体检时行内镜或CT发现。

神经内分泌肿瘤的早期诊断率不高，且易被误诊。研究表明我国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的误诊率高达55.1％～78.6％，多误诊为腺癌。

一般从出现症状到确诊常常需要5～7年，这是导致神经内分泌肿瘤预后较差的原因之一。

2、指检及肛门镜检查。

直肠中下段的神经内分泌瘤在作直肠指检时多可触及，为直肠壁内的肿物，中等硬度，活动度好，无明显压痛。直肠神经内分泌癌则表现为质偏硬或韧性的肿块，欠平整，浸润较深，有压痛。

直肠镜下可见黏膜下半球形隆起，表面常光滑，呈淡黄色或黄白色，质硬或韧，无明显滑动，表面黏膜光滑、完整，部分因黏膜紧张度增高，血液供应不足或肠道炎性改变造成顶端不规则凹陷、糜烂或浅溃疡，病变周围散在轻度发红。

3、检查检验

大便潜血检查、结肠镜和EUS检查、CT及MRI检查、胃肠道肿瘤标记物血清学检查是临床常用的检查方法。

（1）大便潜血检查

对于大肠癌的筛查有一定的意义，但在本病，大便潜血阳性率偏低，报告为49%iii。

（2）结肠镜和EUS检查

结肠镜是发现本病的主要手段。直肠神经内分泌肿瘤在内镜下多为半球形黏膜下隆起，也有少数为亚蒂状，直径多小于2cm，表面黏膜正常，呈淡黄色或苍白色，部分有糜烂。神经内分泌癌多表现溃疡型肿物。内镜下活检行病理学检查，对于诊断本病很重要。

超声内镜能够检查出肿瘤的大小及浸润深度，也能判断肿物与周围组织的关系。据报告，EUS检查的术前分期基本与术后病理T分期一致。

（3）影像学检查

直肠神经内分泌肿瘤的影像学表现并无特异性，但也有认为有一定特点。在CT影像上，结直肠的NEC表现为肿块样病灶，密度均匀，增强动脉期表现为中度或显著强化，静脉期进一步强化时，并可出现显著强化的肝脏转移病灶。因结直肠NEC为富血供肿瘤，大多数动脉期为中等度或显著强化，但结直肠NEC强化程度与病灶的血供情况有关，差异显著。与结直肠腺癌比较，结直肠NEC在肠周浸润程度、有无肠梗阻、远处转移等方面没有显著差异，但是结直肠NEC远处转移灶的动脉期强化方式和原发灶相似，多呈显著强化

临床上，通常依靠CT、MRI检查来判断肿瘤的位置和浸润情况，以及是否有淋巴结和远处转移等。

（4）胃肠道肿瘤标记物血清学检查

胃肠道血清肿瘤标志物（如CEA等）检查对于胃肠道腺癌的诊断和治疗和复查等重要价值。但在NEN，这些血清肿瘤标志物的阳性率较低，有报告显示直肠神经内分泌癌的CEA的阳性率仅为12.5%，有人认为这不适用于直肠内分泌肿瘤的诊断和随诊。

刘涛报告56例接受胃肠道肿瘤标记物血清学检查的患者中，仅有10例患者有升高项，其中癌胚抗原升高3例，甲胎蛋白升高1例，糖类抗原724和糖类抗原242分别升高2例和6例。

糖分解烯醇酶（NSE）是一种高浓度存在于神经细胞和神经内分泌细胞以及这些细胞所引发的肿瘤细胞中的酶，有报告认为NSE可以作为NEC诊断的标志物。

3、诊断

目前确诊直肠神经内分泌肿瘤的主要手段是电子肠镜活检病理或切除后病理检查。免疫组织化学染色是确定肿瘤细胞是否起源于神经内分泌细胞的主要依据。

免疫组织化学分为“必须检测项目”和“可选检测项目”。必测项目：突触素(Synaptophysin，Syn)、嗜铬粒素A(chromograninA，CgA)、Ki-67；可选项目：主要包括多肽激素和生物活性胺。

Syn是神经性和上皮性神经内分泌肿瘤的特异性标志之一。有报告认为Syn在肠道的表达较稳定，可以作为肠道神经内分泌肿瘤的首选标志物；Syn与cgA联合检测的阳性率为99.1％，Syn与cgA联用诊断的敏感件较高。

CgA是位于神经分泌颗粒内的酸性糖蛋白家族，是一组可溶性酸性蛋白，主要用于标记神经内分泌细胞及其来源的肿瘤。

Ki-67指数反映肿瘤的增殖活性，肿瘤恶性程度越高，其数值越大。多数情况下核分裂象和Ki-67指数呈正相关，若核分裂象和Ki-67指数不相一致的时候，以分级高的指标为准。

CD56并非细胞质内的神经内分泌颗粒，但属于神经细胞黏连分子的一种，是免疫球蛋白超级家族成员，是膜结构相关分子，免疫组化有利于检出固相的膜结构相关抗原，其介导同质细胞黏附，在神经内分泌组织及其来源的肿瘤中可见特异性表达。

有研究显示，Syn、CgA、CD56阳性率分别为91.74％、78.69％、85.94％。刘涛等报告免疫组织化学染色结果示，CgA阳性率为38.3％，Syn阳性为96.3％。

CD56、CgA和Syn在阳性表达率上有一定差异，认为这可能与肿瘤的异质性、抗原性质、抗体的种类及检测方法等有关。有文献指出Syn的特异性不如cgA，临床上常同时将两者应用于NEC。但刘涛等认为，相比CgA阳性，Syn有更高的敏感性。

根据2017年NCCN神经内分泌肿瘤指南,直肠NEN可分为神经内分泌瘤（neuro endocrine tumors，NET）、神经内分泌癌（neuro endocrine carcinomas，NEC）和混合型神经内分泌癌（mixed adenoneuro endocrine carcinomas，MANEC）三类。MANEC由腺癌细胞及NEC细胞组成，且每种成分至少占30％。

根据核分裂象数和Ki-67表达情况，将NEN分为3级：

⑴G1级（NET1型）拥有较为整齐、单一的细胞核，并表现为低侵袭性，核分裂象数＜2个/10高倍视野，Ki-67≤2％。

⑵G2级（NET2型）核分裂象数高至2～20个/10高倍视野，Ki-67为3％～20％。

⑶G3级即NEC或MANEC，镜下表现出很高的侵袭性及多处的坏死灶，其核分裂象数＞20个/10高倍视野，Ki-67>20％。当两者不一致时，取高者。

神经内分泌癌作为神经内分泌肿瘤的一个亚类，被定义为低分化神经内分泌肿瘤，其特征包括：Ki-67＞20％，有高度侵袭性，有时具有类器官特征，显著的核异型和多灶性坏死。

只有约5％的胃肠道神经内分泌肿瘤属于神经内分泌癌（具有Ki67＞20％等特征）。虽然命名上采用上皮来源的癌命名，但神经内分泌癌是来源于深层的小内分泌细胞。

直肠神经内分泌肿瘤的总转移率约为2.3%，直径<1cm者发生淋巴结转移的概率为1%～4%，直径>2cm伴淋巴血管受侵犯的直肠神经内分泌肿瘤更易发生转移。

值得注意的神经内分泌肿瘤与腺癌同时发生的情况，据高巍等报告，114例肠道神经内分泌瘤1级同时合并肠道腺癌者有6例，其中3例伴有淋巴结转移，这3例神经内分泌瘤的直径均<1cm，侵犯黏膜下层，腺癌成分直径为1.5～3cm，侵犯黏膜下层或纤维膜；淋巴结转移成分为腺癌和神经内分泌瘤，且神经内分泌瘤和腺癌分别转移至相同部位的不同淋巴结内。由此推测，神经内分泌肿瘤合并腺癌时，两种肿瘤成分可以互相影响，加快肿瘤进展，然而肿瘤间又彼此独立，各自侵犯不同的组织层次，转移至不同的淋巴结。

三、治疗

手术切除被认为治疗直肠神经内分泌肿瘤的最有效方法。根据2017版NCCN指南推荐，现行手术方式包括ESD、经肛门局部手术切除、根治性切除、转移灶切除及姑息性手术，需要对肿瘤的分级、分期等信息进行综合判断后，方能决定选择何种治疗方式。

研究表明肿瘤直径<lcm的患者很少发生转移，转移率<3％；1～2cm的患者转移率为10％～15％；>2cm的患者转移率为60％～80％。

直肠神经内分泌肿瘤直径不超过1cm，局限于黏膜层或黏膜下层，或直径≤2cm但未侵犯固有肌层时，首选内镜下切除术。内镜下行ESD(内镜下黏膜剥离术)和EMR(内镜下黏膜切除术)技术是治疗结直肠神经内分泌癌的重要方法。ESD是无淋巴结转移的T1期直肠G1级和G2级患者的较优选择。

当瘤体直径>2cm时，发生固有肌层和脉管转移的机率增加，故选择以外科手术治疗。

当瘤体直径>2cm、肿瘤浸润穿透固有肌层、分级达到G3或者有区域淋巴结转移者，治疗方法应遵循直肠腺癌治疗原则，可考虑全直肠系膜切除的直肠前切除术或腹会阴联合切除术。

不可切除肿瘤甚至有远处转移者，应进行多学科综合治疗，包括生物治疗、手术、介入治疗以及化疗等。

合并肝脏转移的直肠神经内分泌癌治疗棘手，肝转移往往是这类患者的主要死因，目前尚无确切有效的治疗方法。

外科手术的常用术式是腹腔镜辅助直肠类癌根治术(Dixon)、经肛门局限切除术、经会阴联合切除术等，以能根治、切除癌肿为原则，需根据肿瘤的部位、原发肿瘤大小、浸润深度、周围淋巴累及情况等进行抉择。

    目前无证据证明需要对根治切除术后患者进行其他辅助治疗，也缺少针对直肠神经内分泌肿瘤的大型Ⅲ期多中心化疗药物对照研究的文献。

临床上，常对晚期或少数出现类癌综合征的患者，在切除肿瘤后应用放射性核素标记的生长抑素类药物治疗、化疗及靶向治疗。有报道称，这些治疗在短期内有一定疗效，但远期疗效并不佳。有的患者往往初始化疗疗效较好，后期肿块缩小不明显；局部放射治疗后病灶明显缩小，但未放疗病灶仍继续增大，且出现新增病灶。

奥曲肽长效制剂目前已广泛应用于功能性神经内分泌肿瘤激素综合征的控制，但对于其抗直肠NENs增殖作用，效果尚不明确。

近年来靶向治疗取得一定进展，有报告提示，舒尼替尼或依维莫司能够提高胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存时间（PFS），尚无针对直肠神经内分泌肿瘤患者的靶向治疗研究结果。

四、预后

一般认为，神经内分泌肿瘤的预后与肿瘤的分级、分期、有无淋巴结转移、肿瘤浸润深度、肿瘤大小、是否远处转移、年龄、术后切缘情况及手术方式有关。其中有无淋巴结转移及肿瘤浸润深度是影响直肠神经内分泌肿瘤患者预后的独立危险因素。

彭亦凡等回顾性分析北京肿瘤医院2003～2007年经外科手术治疗的16例直肠NEC患者的临床资料，并与同期经手术治疗的222例直肠腺癌患者的临床资料进行对比。结果表明：直肠NEC患者术后1、2、3年的生存率分别为62.5％、25.O％和0.6％，明显低于直肠腺癌患者的83.1％、61.7％和46.1％(P<O.01)。直肠NEC较易发生脉管癌栓、淋巴结转移及远处脏器转移，生存率低于直肠腺癌。

神经内分泌癌的预后差，有报告称发生转移的患者中位生存期有可能短至1个月，对于接受最佳治疗的患者最长中位生存期可达12～19个月。刘涛等报告NEC和MANEC的中位生存时间和3年生存率分别为25月和42％。Ⅰ期NEN的3年生存率为100％，Ⅱ期及以上NEN的3年生存率为60％，差异有统计学意义。张勇超等回顾性分析1995年1月至2010年1月间河南省肿瘤医院收治的39例结直肠神经内分泌癌患者的临床资料。结果，39例患者中1、3、5年生存率分别为48.2％、16.5％和6.8％。患者的生存状况与肿瘤的分期、脉管浸润和手术根治性有关，而与年龄、性别、肿瘤的大小和位置无关。肿瘤分期、有无脉管浸润和能否根治切除是影响结直肠神经内分泌癌预后的重要因素。

参考文献略