在儿童及青少年中第二常见的原发性骨恶性肿瘤，在一百年前被描述为两种不同的疾病
尤文肉瘤(Ewing sarcoma, ES)和外周原始神经外胚叶肿瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)最初被描述为两种不同的临床病理性疾病。
●1918年，Stout报道了一种大体病理学为肉瘤特征的尺神经肿瘤，但组织病理学显示圆形小细胞局部排列成菊形团；该病变后来命名为神经上皮瘤，之后又改为PNET。
●1921年，James Ewing对ES的描述是一种累及长骨骨干的未分化肿瘤，与骨肉瘤的不同在于其对放射敏感。虽然ES最常为原发性骨肿瘤，但是也有ES起源于软组织[骨外尤文肉瘤(extraosseous Ewing sarcoma, EES)]的报道。
但在过去几十年中，人们发现这些病变属于同一种肿瘤疾病，称为尤文肉瘤家族肿瘤(Ewing sarcoma family of tumor, EFT)，EFT还包括胸壁恶性小细胞肿瘤(Askin肿瘤)和非典型ES。
这些肿瘤的组织学和免疫组化特征相似，且有相同的非随机染色体易位，因此认为其细胞起源相同，但细胞的组织起源目前仍有争议。
尤文肉瘤家族肿瘤(EFT)可发生在几乎所有骨骼或软组织中，但是最常见部位为扁骨或长骨，患者通常表现为局部疼痛和肿胀。虽然在诊断时不到25%的病例查见明显转移性疾病，但是推测几乎所有患者均存在亚临床转移性疾病，因为仅接受局部治疗的患者中复发率为80%-90%。因此，全身化疗已经逐渐成为治疗的重要组成部分。
过去30年间EFT多学科治疗的进步显著提高了患者生存率，以及保肢手术率(而非截肢术)。美国国立癌症研究所SEER项目的数据表明，在1975-2000年，所有年龄段ES患者的5年生存率都升高，年轻人中最显著。1993-2000年间接受治疗的患者的5年生存率大于65%，而大于15岁患者的5年生存率低于50%。采用现代多学科治疗，70%-80%表现为无转移性疾病的年轻患者可实现长期生存。
尤文肉瘤家族肿瘤的流行病学
原发性骨肿瘤占所有儿童期癌症的6%。虽然EFT很罕见，却是儿童和青少年中第二常见的原发性骨恶性肿瘤，仅次于骨肉瘤。尽管如此，在美国10-14岁的儿童中，EFT仅占其癌症的3.5%，在15-19岁儿童中占2.3%。据报道，英国青少年中呈现类似的发生率(EFT占15-19岁儿童全部肿瘤的2.8%)。
在美国，每年有650-700例儿童和20岁以下的青少年被诊断为骨肿瘤，其中只有200例为EFT，其余为骨肉瘤。发病高峰为10-15岁。然而，30%的病例发生在10岁以下儿童，另有30%是20岁以上的成人。与许多儿科肿瘤一样，男性发病率略高于女性。
种族和族群因素具有流行病学意义。由于不明的原因，EFT主要累及白种人，而在黑人(美国和非洲)和亚洲人中极为罕见(图 1)。
图1 Geographic and ethnic variation in incidence of Ewing sarcoma family of tumors
这种显著的种族分布差异原因尚不清楚。不过，ES基因(EWSR1基因、MIM#133450)的某些等位基因存在种族差异，这些肿瘤中ES基因都会被破坏。此外，全基因组关联研究已经提出了这种可能性，即遗传易感因素可能促成观察到的ES发病率的地理/种族差异。
尤文肉瘤家族肿瘤的危险因素
目前并未发现EFT总是会引起特定的家族性或先天性综合征，但至少一项病例系列研究报道称EFT患者存在过多先天性间质缺陷，另一项研究提示ES患者的家庭成员中神经外胚叶肿瘤和胃癌的发病率升高。
此外，少数病例可能存在遗传性癌症倾向。一项研究纳入了1120例癌症患儿，采用新一代测序技术确定了种系易感基因突变的作用，发现46例ES患者中有5例(11%)存在致病性或可能有致病性的突变。3例患者的种系突变位于TP53基因(与Li-Fraumeni综合征有关)，2例位于RET基因(与2型多发性内分泌肿瘤有关)，还有1例位于PMS2基因(与DNA错配修复有关)。
应注意，对于大多数患者，通过家族史并不能预测是否存在潜在易感综合征。尽管如此，目前尚未证实这些遗传性种系突变是否引发ES。
尚未发现特定的环境暴露为EFT的危险因素。EFT有极少数时候发生在儿童期原发性癌症治疗后，但大多数病例似乎与放疗无关。有人提出父母务农(尤其是母亲务农)与发生ES之间存在关联。
ES可能更常见于有疝的儿童中。对3项病例对照研究(共357例ES患者和745例对照者)的一项meta分析显示，ES患儿在儿童期就有疝的可能性更高(OR 3.2，95%CI 1.9-5.7)。这种关联在脐疝中最明显。疝与ES之间可能的关联机制尚不清楚。
组织学特征
型ES的形态学表现与原始未分化肿瘤的形态学表现相同。在苏木精-伊红染色的组织切片上可见多层形态均一的圆形蓝色小细胞，核深染，胞浆少而透明，因为存在大量糖原(图 2)。
图2 Histology of Ewing sarcoma Geographic and ethnic variation in incidence of Ewing sarcoma family of tumors
鉴别诊断
在形态学上，EFT的表现与其他累及骨骼和软组织的圆形蓝色小细胞肿瘤相似，包括淋巴瘤、小细胞型骨肉瘤、间叶性软骨肉瘤、未分化神经母细胞瘤、低分化滑膜肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和横纹肌肉瘤。这组肿瘤只进行光镜检查通常难以诊断。通常需要进行细胞遗传学或分子遗传学检查，寻找特定染色体易位和/或其融合基因转录产物以确保正确诊断。
EWSR1易位与分子病理学
几乎所有病例都会表达某种相互易位，大部分相互易位所涉及的断裂点都集中在染色体22q12上的单基因位点EWSR1。EFT相关染色体易位会导致生成嵌合蛋白，该蛋白含有正常EWS蛋白氨基末端结构域，与易位伙伴转录因子的核酸结合结构域融合。EFT中普遍存在这些嵌合蛋白，因此认为与这些肿瘤的生物学特性密切相关。
本文内容来自UpToDate临床顾问《尤文肉瘤家族肿瘤的流行病学、病理学和分子遗传学》专题，仅供学习交流之用，不可作为临床诊疗依据。
