甲状腺功能减低诊疗指南与遗传学进展

来源：蝴蝶书院

先天性甲状腺功能减退症（CH）是常见的儿科内分泌疾病。若患儿出生后治疗不及时，将会导致生长迟缓和智力低下，给家庭和社会造成严重的负担。在第十四届默克中国论坛上，来自首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科的巩纯秀教授围绕“甲状腺功能减低诊疗指南与遗传学进展”进行了精彩分享。

CH定义为出生时下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）功能异常，导致甲状腺激素产生不足（严重不足或者中度不足）。CH可以因甲状腺的发育不良或者功能不良造成，也可以因下丘脑或垂体问题造成。目前，各国CH发病率不一。据统计，亚洲印度裔婴儿的发病率约为1/1200，亚裔(中国和越南)婴儿约为1/2380，西班牙语裔婴儿约为1/1600，非西班牙语裔白种人婴儿约为1/3533，非西班牙语裔黑种人婴儿约为1/11,000。并且不同病因的甲低其发病率也不一致（见表1）。此外，新生儿筛查项目的结果表明，先天性原发性甲减的发病率似乎有增加趋势，这可能源于降低筛查的促甲状腺激素（TSH）临界值和原位甲状腺（GIS）的发现。

表1 不同病因的甲低发病率

2021年3月，美国内分泌协会-欧洲参考网（ENDO-ERN）发布了一份关于CH筛查、诊断和治疗最新指南（后文简称“指南”），该指南是对2014年发布的专家共识的更新，得到了欧洲儿科内分泌学会（ESPE）和欧洲内分泌学会（ESE）的认可。指南采用GRADE系统的推荐强度进行分级（强推荐和弱推荐两级），并按质量从高到低对证据进行分级。指南主要从以下几个方面进行推荐：新生儿筛查、诊断治疗原则、治疗与监测、筛查和早期治疗的结果以及遗传咨询。巩教授对这5方面内容的更新要点均进行了十分详实的阐述。

新生儿筛查

CH是智力障碍最常见的（可治疗的）原因之一，该病的诊断和治疗延迟会导致神经认知功能受损，即便婴儿得到诊断，在出生后2-3年若没有接受很好的治疗，也可能会出现智商和神经系发育受损，因此早期诊断和治疗非常重要。最新指南支持对全球新生儿进行CH的筛查，以优化患儿的检测、诊断、治疗以及随访。

指南提到，新生儿筛查可检测出不同程度甲状腺功能低下。目前，检测原发性CH最灵敏的方法是测定TSH。增加游离甲状腺素（FT₄）进行联合检测可以筛查中枢性CH 。此外，对于特殊人群的筛查应格外注意。例如早产、低体重、合并其他疾病或双胎新生儿易出现假阴性，建议10-14天后再次收集样本进行筛查；合并21-三体综合征患儿建议在新生儿末期测定TSH。而对于有家族史的原发性或中枢性CH，临床若怀疑甲减，即使TSH正常，也需要进一步评估。

诊断和治疗原则

对于新诊断的CH患儿，指南强烈建议在影像学检查之前尽快开始左甲状腺素（L-T₄）治疗。影像学检查有助于明确CH的病因，指南建议使用影像学B超或者甲状腺扫描闪烁释放试验或二者兼用，另外，膝X-ray检查还可以评价宫内甲状腺功能低下的程度。

巩教授强调，在影像学检查过程中，应特别注意高TSH新生儿形态学的异常，关注综合征的可能，特别是有无心脏畸形。

CH的治疗与监测

巩教授首先简述了指南中CH的治疗与监测相关的部分原则，具体见图1。

图1 CH的治疗与监测相关的原则

随后，巩教授介绍了指南中原发性CH和中枢性CH的治疗措施与监测频率。确诊为原发性CH应尽早开始治疗。由于甲减程度变异谱系大，L-T₄的推荐剂量可以最大为15 ug/kg。严重甲减，FT₄在5pmol/L以下，L-T₄剂量应在10-15 ug/kg；对于轻型CH，FT₄>10pmol/L，L-T₄应从小剂量开始（5ug/kg）。原发性CH患儿应在开始用药的1-2周开始监测疗效，随后每两周监测，直到TSH浓度正常；之后，频率可降低到每1到3个月一次直到胎儿12月龄；12月至3岁的患儿可以每2-4个月监测一次，患儿生长发育完成之后3-6个月监测一次即可。

对于严重形式的中枢CH（FT₄<5 pmol/L）起始剂量为 10-15ug/kg，轻型中枢性CH起始剂量 为5-10ug/kg。此外，对于患有中枢性CH的新生儿，建议通过测量FT₄和TSH来监测疗效，这点与原发性CH相似。

巩教授还强调了指南中服用L-T₄的注意事项：

1. 可以和奶或者随餐服用，但是避免豆以及高纤维；
2. 每日相同的时间服用；
3. 依从性很重要，需注意其他疾病如胃肠疾病导致的化验误差。

新生儿筛查和早期治疗的结果

新生儿筛查的CH患儿和早期治疗结果需持续评估。指南建议重点评估新生儿的神经系统发育，甲状腺形态，生长、青春期和生育力以及骨骼、代谢和心血管疾病，必要时咨询其他保健专业人员，同时向儿童和家庭提供关于先天性甲减的教育（图2）。

图2 CH患儿的评估

遗传咨询

甲状腺转录因子表达异常会影响甲状腺发育，导致甲状腺功能异常。转录因子表达异常的早晚对甲状腺功能影响的程度也不一样。如图3所示，控制甲状腺发育过程中的关键基因包括PAX8、NKX2-1、FOXE1、NKX2-5等。

图3 甲状腺转录因子的表达及甲状腺发育的分期

此外，甲状腺转录因子与其他系统也有密切关系（图4）。例如FOXE1突变常导致Bamforth–Lazarus综合征，主要表现为CH、唇腭裂等；NKX2-1突变可导致脑-肺-甲状腺综合征，主要表现为CH、新生儿呼吸窘迫综合征等。

图4 甲状腺转录因子表达与其他系统的关系

因此，当发现甲状腺功能低下，排除甲状腺发育异常之后，还应注意有无其他系统疾病。当出现其他系统疾病异常时（如先天性心脏病、腭裂、头发异常、后鼻孔闭锁等），应注意查找甲低的病因，及时进行基因检测。

巩教授再次强调，了解甲状腺发育不全、甲状腺激素合成障碍、TSH抵抗以及中枢性甲减相关的基因，对于新生儿的诊治以及下一胎的遗传咨询都至关重要。

图5 甲状腺功能减退症相关基因

最后，巩教授总结道：关于CH的共识指南的更新建议适用于全球新生儿筛查和诊断，包括遗传学。不同基因突变引起的先天性甲减遗传方式不同，需要明确致病基因才可给患者提供正确的遗传咨询。此外，患儿的用药时机、剂量调整及停药时间尤其关键，应遵循指南中的相关治疗和监测原则，以进一步优化患者的预后。