我的药学笔记32——手把手教你做HPMC骨架片（表征篇5）

2021.07.11

（一）前言

首先，很抱歉的是昨天跳了一天没有写，主要的原因（借口）是：1）从主城回到农村去了，然后又在某个海拔1000多米的海拔租了房子，准备给小朋友避暑，所以整个驾驶时间超过6h。2）感冒了，咳个不停，胸闷。

现在是早点的六点半钟，天还没亮（猜错我是哪里的？），然后在“没有**，就没有**”广播中爬起来，拍拍睡在旁边的小屁孩，到楼下开始了《我的药学笔记》。

（二）正文

（1）

今天还是讲溶出，因为溶出实在是太重要了。其他表征手段，可能是一次性的表征，而溶出是长期需要检测的表征。

今天从法规层面来将对溶出仪有哪些要求，一个是指导原则，一个是药典通则。名称为《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》和《9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则》，以下简称官方。

（2）

对于一个完整的溶出方法，包含的主要要素有：溶出装置，溶出介质，溶出转速，温度，取样时间点及溶出度限度。

a、溶出装置：官方给出的推荐是篮法和桨法。其中片剂推荐的是桨法，胶囊和易漂浮推荐是篮法。对于HPMC骨架片，尤其是溶蚀型的骨架片，很容易就漂浮起来了。另外，有文献或房间传言，盐酸二甲双胍缓释片在投入溶出仪中，同一批，有些就会漂浮，有些不会漂浮。

个人而言，我喜欢篮法。但是使用篮法的时候要注意，HPMC骨架片会在溶出的过程中，膨胀。对于尺寸较大的片子，可能会占满转篮（还没有达到片子膨胀的极限），可能会造成虚假溶出。

对于溶出装置，我们官方只推荐了两种，他是基于放行的角度。如果是基于表征的角度，建议有条件的同学，把USP上1~4都搞一遍，了解你与原研产品的差异，有时候有惊喜或者惊吓。

b、溶出介质：

介质首先是水性介质，pH的介质选择是pH1.2~pH6.8，个别品种可以选择pH到7.8（但需要理由，最好是找到结肠吸收的证据）。相比普通品种，FDA BE guidance中要求是做pH1.2、pH4.5和pH6.8介质以及规定介质，而普通片只需要做规定介质。这个是介质pH选择的差异。

介质的另外选择是乙醇。对于缓控释产品，都需要检测产品在乙醇中的剂量突释/剂量倾泻/dose dumping。逻辑在于，防止在缓释产品因为患者酗酒后，药物突然暴露，超过患者安全剂量，造成安全问题。

对于HPMC产品，我们不用担心这个问题，一般情况下不会造成困扰。

另外，虽然官方不推荐水，但是用水作为放行介质也没有啥问题。对于缓释制剂，一般溶出的时间比较长，能用水作为溶出介质，还是能够提前不少做上溶出，对于要手动取12~16h溶出的同学，还是能够幸福1~2h。

c、转速：

对于普通制剂，没有要求做不同的转速。对于缓释制剂，需要考察不同转速对溶出的影响。尤其是对HPMC骨架片，多多少少都有溶蚀的存在，而对于溶蚀型HPMC骨架片，转速越快，溶出越快。对于篮法，见到最高采用200rpm作为放行的情况。所以，在表征自制产品和原研产品差异的时候，放开胆干。

d、温度：由于我们是HPMC骨架片，体内吸收，所以温度是37.0±0.5℃。但是对于贴剂，由于使用环境是在皮肤上，所以选择温度是32℃。

e、取样时间点和限度：对于平时做溶出曲线，可以取密一点，比如1、2、4、6、8、12、16、20、24h。

但对于取溶出度的，官方要求至少取3个是时间点。一个是在1~2h取点，且溶出度不超过20%，这个是防止突释。一个时间点是释放50%对应的时间点。一个是释放80%（90%）对应的时间点。

在官方的文件中，给了这么一句话“体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间”。这句话的意识就是说，假如你是一天给药一次的缓释制剂，那么你的溶出曲线的时间点，就不能在8h溶出完。

但实际应该怎么操作，并没有说。另外，就是这句话本身，就是值得商榷的。后面有机会再说。

（三）小结

今天从官方的角度看了一下缓释溶出的要求。有时候，仁者见仁智者见智，建议各位自己看一下哦