我的药学笔记22——手把手教你做HPMC骨架片（处方篇7）

2021.06.30（2021年上半年的最后一天）

（一）前言

昨天的是不是能量密度太大了呢，都没有看到大家点赞，哈哈，开玩笑的

前面我们讲了处方中其他的组成对产品的影响，在举例子的时候，是不是经常使用到两个模型药物呢？

从这里，我们可以推断出，处方中API的性质的对药物的释放很有影响，是不是？

（二）正文

今天要讲的是API的对处方的影响。

（1）API浓度和粒径

在大多数研究中，药物浓度（载药量）的增加会导致药物释放率的增加。在少数情况下，增加的药物浓度会导致药物释放率降低。后一种行为的一种可能解释是药物-HPMC 相互作用的影响。

一般来说，药物粒径对药物释放的影响很小。只有在含有相对少量 HPMC 的制剂中非常大的药物颗粒的极端情况下，药物释放速率才会发生显着变化。这是因为一般情况下，API是在骨架中溶解，然后再溶出。

（2）溶解度

药物的较高溶解度通常导致更快的释放。为了进行精确比较，需要非常详细的数据，如溶出率、药物溶解度、扩散系数、溶解度的 pH 依赖性以及药物-聚合物相互作用。在大多数例子中，溶解度较高的药物以更快的速度释放，因为它们的扩散驱动力最高。药物剂量也是一个重要问题，因为高溶解度药物的剂量高于其在基质中的溶解度，由于溶出限制，其侵蚀释放成分会增加。也可能发生其他异常；例如，药物可以“盐析”或“盐析”聚合物。

田原等人使用七种不同溶解度的不同药物研究了药物溶解度对释放的影响。通过湿法制粒制备片剂，以尽量减少药物粒度对观察到的释放曲线的影响。可溶性药物的平均溶出率接近平均水渗透率。随着药物溶解度下降，侵蚀对药物释放的贡献增加。 

Tahara 的研究表明释放速率存在很大差异，一种实验药物的溶解速度比安慰剂对照的侵蚀速率慢。将测量的释放速率（假设时间依赖性的平方根）与药物溶解度作图。高于 1.2 mg/mL 的溶解度，药物释放与溶解度之间的依赖性存在平台期，但在与溶解度无关的药物释放方面也存在统计学上的显着变化。这种二阶效应可能是由于分子大小不同或与聚合物的相互作用不同而导致这些分子的扩散率发生变化的结果。

 Tahara 没有测量含有每种药物的片剂的侵蚀和吸水量，因此单个药物对聚合物侵蚀和基质水化的影响尚不清楚。作者认为亲水性基质的行为分为三个方面，由药物的溶解度、片剂中存在的药物量和基质的孔隙率（间隙体积）决定。对于溶解度低的药物，控制侵蚀最有效；对于中等或高溶解度的药物，控制药物溶出最有效的方法是控制介质的渗透。

 在另一项研究中，Ranga Rao 等人。研究了 1/0.9 至 1/10,000 溶解度的六种药物。从含有 METHOCEL K4M Premium 的基质中，吲哚洛尔 (1/10,000)、别嘌呤醇 (1/2000) 和水杨酸 (1/460) 的释放差异很小，而水杨酸钠 (1/0.9) 的释放量差别很大不同的。然而，当测量药物-聚合物压块和 HPMC 本身的聚合物侵蚀时，研究中的所有药物都会导致侵蚀程度的增加。

 巴韦贾等人比较了三种 β 受体阻滞剂：盐酸阿普洛尔、酒石酸美托洛尔和盐酸普萘洛尔。这些药物都具有相似的分子量、结构和溶解度。药物比较数据：给出了这三种药物的各种比例的 HPMC 压块，在 1:3 的比例下，盐酸阿普洛尔的 50% 药物释放时间约为 2 小时 20 分钟，酒石酸美托洛尔约为 3 小时 30 分钟，盐酸普萘洛尔约为 4 小时 5 分钟。这意味着药物释放会受到化合物家族内结构的微小差异的影响。

 （三）小结

结合我自己的项目经验来说说吧，对于特定的给药分子，我们考察了不同的粒径，在最具有区分的介质中（其实就是溶解度相对最低的介质），API的d90在5~120μm都是相似的。但是，在5~40μm之间，溶出数据是一模一样（每个点相差＜2%），在40~120之间，只是相似，大概相差5~10%的样子。