（原创）两性霉素B出现浑浊堵管？原因竟藏在说明书里！

   近日，临床反馈某患者在输注两性霉素B时药液出现浑浊堵管的现象，来电询问原因及解决方法。如图

图片来源于丁香园论坛

要回答这个问题，首先要了解一下说明书有关于两性霉素B 的配置方法。查看说明书可知： 

从中可看出配置两性霉素B的四个关键点：1、先以注射用水初溶；2、用5%葡萄糖注射液稀释；3、浓度不超过10mg/100ml；4、稀释用葡萄糖注射液pH值应在4.2以上。进一步询问后发现，当班护士除对5%葡萄糖注射液的pH不清楚外，其他均严格按照说明书要求配制操作。因此药液浑浊的原因考虑为：①用于稀释的该瓶5%葡萄糖注射液pH不符合＞4.2的要求；②两性霉素B在5%葡萄糖注射液中不稳定而产生的降解产物。下面就以上两个原因分别阐述：

一、两性霉素B不稳定

两性霉素B 结构复杂，溶解性和稳定性都较差，容易受到外界环境的破坏与影响，在日光下易破坏失效。有研究称，两性霉素B在酸性（pH=2~4）或碱性（pH=12.8）室温条件下，会发生多种降解反应，如酸性条件下1位缩醛结构容易受到取代基的攻击，碱性条件下大环内酯母核容易开环降解¹，从而直接影响药液的形状，所以两性霉素B在临床使用过程中，对于溶剂的pH有着严格的要求。除了pH值，配制好的两性霉素B溶液如果放置时间过长、暴露在高温、日光的条件下时也会加速两性霉素B的降解，有人提出分两次或多次配置后进行输注以减少放置时间的方式，但临床操作性不强²。

二、5%葡萄糖注射液pH不可控

《中国药典》规定5%葡萄糖注射液的pH为3.2~6.5³，但产品说明书中并没有对每批次的实际pH予以明确，而且不同的生产企业或同一企业的不同批次产品pH都会有差异，有文献报道大部分葡萄糖注射液pH处于3.8~4.0 或以下⁴。有文献研究报告考察了两性霉素B与5家厂家 5% 葡萄糖注射液配伍的稳定性影响因素，结果显示：两性霉素B与5% 葡萄糖注射液的配伍稳定性与溶剂的pH值密切相关，当两性霉素B与pH＜4.2 的5% 葡萄糖注射液配伍时均出现了不溶性杂质,，主药含量明显下降 ⁵。有人建议溶剂生产厂家在药品说明书中注明其pH值，以便临床在使用类似药品时选择合适的溶剂，但此方法尚不现实。

浑浊的两性霉素B溶液会对患者用药的安全性带来极大的风险。既然5%葡萄糖注射液pH难以预知，难道真的没有方法防止两性霉素B浑浊现象的发生了吗？通过查看资料，得出以下设想供大家参考。

1、加入碱性药物提高5%葡萄糖注射液pH

  通过加入碱性药物（如碳酸氢钠，pH=7.5-8.5）是可以提高葡萄糖注射液的pH，使其pH达到4.2以上，类似情形在药物乳糖酸红霉素中也有体现，如图。但每一瓶5%葡萄糖注射液的pH是未知的，加入多少量的碳酸氢钠也无法估算，另外，碳酸氢钠与两性霉素B的配伍情况也缺乏资料可循。出于用药安全的角度考虑，此方法尚缺乏证据支持。

注射用乳糖酸红霉素说明书中有关于加入碳酸氢钠调节pH的说明

2、增加两性霉素B的剂量以提高最终药液的pH

    两性霉素B的pH为7.2-8.0，在5%葡萄糖注射液的用量保持不变的情况下，增加碱性药物两性霉素B用药剂量，肯定会改变药液最终的pH值，突破沉淀点pH，浑浊就不会发生。但需注意以下几点：①、用药剂量是根据病人病情决定，为了避免浑浊就盲目增加用药剂量显然不可取；②、两性霉素B不良反应多且严重，临床使用时需根据患者耐受程度逐渐增加剂量至最小有效量；③、两性霉素B滴注液的药物浓度不得超过10mg/100ml。

3、提高药液浓度至上限

前面提到，两性霉素B滴注液的药物浓度上限为10mg/100ml。那么，根据用药剂量和该浓度上限可减少5%葡萄糖注射液的用量，酸性的5%葡萄糖注射液的用量减少也可以升高最终药液的pH，有望突破沉淀点pH，这种方法在临床上是确实可行的。但要注意滴速的控制（≥6小时）和输液反应的观察。

公式：5%葡萄糖注射液用量（ml）=两性霉素B用药剂量（mg）/0.1

4、换用其他两性霉素B剂型

除了普通的注射用两性霉素B，临床上还有脂质体结构的两性霉素B剂型。相对而言，两性霉素B经脂质体包裹或掺入脂质复合体后，其性质与普通药物相比可能会发生显著改变。脂质体结构的两性霉素B的稀释方法中就没有有关5%葡萄糖注射液的pH要求，如下图，这或许是一个好消息。另外，两性霉素B脂质体还可以改变了其在体内的药动学行为，利用脂质体载体生物相容性好的特点，不仅降低了两性霉素B的毒性，还增强了疗效。

三、总结

    综上所述，通过提高药物浓度至上限和换用药物剂型可以减少或杜绝两性霉素B浑浊的现象，临床使用时可酌情选择。

参考资料

1、王永红. 两性霉素B降解产物研究及其HPLC方法与微生物测定法含量测定结果的量值统一[D].中国协和医科大学,2010.

2、赵强,汤利荣,何旭.三种输注方式下注射用两性霉素B配伍5％葡萄糖注射液的稳定性[J].临床医学研究与实践,2020,5(22):114-116,122.

3、《中国药典》2020年版

4、樊武良.有关葡萄糖注射液pH值及其它[J].中国药品标准,2004,5(2):17-18.

5、刘荣,路霞林,董平.注射用两性霉素B与不同厂家5%葡萄糖注射液的配伍稳定性考察[J].中国药房,2015,26(20):2771-2773.

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