药品质量研究的思路浅析（研发、仿制药、化药）

药品质量研究的思路浅析

简介：

本人是药学出身，本硕都是药学专业，学的比较杂。毕业后直接进了药企，先后有药物合成、药品质量分析、仪器分析、原料药生产、资料注册申报的一些经验。所以呢，干的活也比较杂，接触的东西可能稍微多一些。工作期间，最大的感触就是，发现不同岗位的人，对药学的理解，甚至一些基本的概念，认识的偏差很大。有的是因为，有些从业者本身就不是药学圈的人，不懂药，属于摸鱼人员；还有一些是因为岗位不同而导致的理念不同。当然了，这里并没有贬低谁的意思，只是单纯的说说自己的想法。希望能抛砖引玉，与医药同行们交流一下看法，互相学习。不妥之处，还请同行们指正。

  此次讨论对药品质量研究的一些想法，可能偏向于研发系统（研发中心、实验室），所以与GMP体系（质检中心、化验室）关系不大，硬靠的话也应该是更接近cGMP体系，动态的质量控制（其实也比较勉强）。所以，应该属于研发实验室的研究内容，而非化验室的研究内容。个人的话，还是比较认可QbD（质量源于设计）的理念，以及全过程质量控制的质量控制策略。理念的进步、技术的升级，往往都是曲折中前进，螺旋式前进上升的。所以，以下的质量研究的思路以及风险评估过程，乃至后续质量标准的制订执行，均照此思路进行论述、展开。

  质量研究，顾名思义，就是对产品的质量进行研究。广义的讲，包括产品质量的研发目标，考察指标（质量标准），试验设计，研发样品制备，方法开发及方法学验证，研究数据的采集与分析处理，产品质量参数表征，质量风险评估，质量控制手段等多个方面，资料的生成需综合考虑。狭义的讲，就是稳定性（长期、加速、影响因素）考察及数据采集。

以仿制药一致性评价为例：

①研发目标：

这里的研发目标就比较明确，就是自制制剂的质量与疗效与参比制剂一致。质量的话，指的是自制制剂的质量；疗效的话，一般用临床试验（BE）进行评价，看是否能够达到与参比制剂生物等校。

②考察指标：

质量方面的指标：通常包括性状、有关物质、含量、溶出度（曲线）等几个方面；当然，审评中心的专家比越来越重视晶型研究，遗传毒性杂质（基因毒性杂质）研究、特殊杂质研究（如酶残留、5-羟甲基糠醛）等，其实，也都可以归属到上述的几个大项里面。譬如晶型研究，其意义在于药物晶型对溶解度的影响，即溶解度是否发生变化，是否能够按设计的速率溶解，是否存在转晶或共晶现象，有时候还需要评估共晶可能存在时，对原料药的熔点、稳定性的影响。遗传毒性杂质研究则属于有关物质研究的范畴。但遗传毒性杂质由于其限度往往较低，且警示结构通常是成系列化的出现，所以有时候对产品的有关物质检查方法的挑战比较大，最好的策略就是针对结构特征进行毒性预测（sarah、dereck）+文献支持（TOXNET、CPDB、日本if文件、USP、JP、EP）。尽量通过前期的调研，减少试验研究的工作量。实在没办法的情况下，再再照ICH M7进行分类及限度控制。特殊杂质，得根据品种特点进行控制，譬如缬沙坦事件中的NDMA、NDEA（属于典型的遗传毒性杂质，但又与原料药的合成工艺路线密切关联），可通过工艺路线的优化，从源头上降低制剂有关物质检查方法的压力。（另一个例子就是雷尼替丁，这个记不太清楚了。）当然，有关物质的考虑范畴不仅限于此，除有机杂质、遗传毒性杂质外，还包括但不限于：（重）金属残留、元素杂质、溶剂残留、（酶）蛋白残留、配伍试验等。

③试验设计：

一个试验开始前，应该是有充分的试验设计的。即通过一系列的试验参数的设置，验证假设理论的合理性，为后续的试验提供理论支持。这里的理论与试验（数据），是相辅相成的关系。同时，还应预判一些试验障碍，以免白白做好多无用功。譬如分析试验中的样品制备，研磨片剂样品之前，想想是否能够研磨，有些片剂由于其处方中的材料是不可研磨的，可能研磨时候就变成半固体了，无法成为粉末状态；还有就是研磨过程会不会转晶。另一个例子就是，在做滴定试验之前，待滴定样品溶液是否过饱和，固体制剂是否已完全溶出等，都是需要进行考虑的，若有必要还需进一步验证。（我的一位同事就因为显色反应不达标，而选择放弃了颜色反应鉴别项，改用HPLC进行。后来查看试验记录发现，是因为显色剂并未溶解于溶液中。处理办法就是将显色剂充分研磨后溶于温水，再进行后续的处理，结果显色成功。）

而且，一个合理的试验设计，能节省很多人力物力成本。譬如制剂组人员，做制剂的做好处方设计，合理的进行试验规划，少投一批料就意味着能够节省1批物料成本、人力成本、时间成本。还有就是，尽量把试验规划提前告知分析组相关人员，让分析组有充分的时间进行试验设计和工作安排。有时候制剂组那脑子一热，一拍脑袋就突发奇想出了个“好的”处方，分析组就得忙的人仰马翻，弄得人机疲劳，反而影响试验进程，也往往会影响试验细节的把控。这不利于提高工作效率。总之，生命诚可贵，时间就是生命。

④研发样品制备：

小试、中试、放大、工艺验证、商业化批次。其侧重点是不同的。小试的目的之一就是进行参数摸索，一定要做透，找出那几个最关键的CQAs，能为后续省不少成本。中试过程必不可少，如果有问题一定不能商业化放大。中试阶段往往是暴露问题最多的阶段，别嫌麻烦，多一些耐心，顶住领导层的压力，把所有的问题解决在中试阶段，中试样品做好了，也有利于效期的提前安排。中试做好了，往往工艺验证批此样品（或商业化批次样品）的制备应该是没有问题的，建议直接选其中一批做为BE试验批次样品，有利于成本控制（当然，这是在充分的药学研究基础之上，一次性通过临床BE试验的前提下的）。还有就是稳定性样品一定要是代表性批次的代表性样品，千万别跳，而且放样量，个人建议多放一些，可以是全检量的3倍。

 ⑤质量标准（分析方法的开发）：

质量标准，应该是对制剂产品的全方位的质量控制手段，是极其重要的技术性文件。往往是根据风险评估的结论，将关键质量参数订入质量标准中，进行质量控制。像固体制剂的常规的三大项指标：有关、含量、溶出。当然还包括性状，鉴别、检查、溶剂残留、重金属、贮藏、效期等。不同的剂型，有不同的控制重点。液体制剂不需要进行溶出度检查，但往往要结合剂型特点进行其他相关检查。如注射剂的颜色、原料药晶型（溶解度）、配伍试验、不溶性微粒、热源、内毒素等等。质量标准的检查项确定后，一个重要的内容就是方法开发及方法学验证。方法学验证力求严谨、系统、详细。相比较麻烦一点的有关物质检查方法的验证，一般包括但不限于：系统适用性、检测限、定量限、线性与范围、准确度（回收率）、精密度、中间精密度（重现性）、耐用性、溶液稳定性、滤膜吸附等多方面。

⑥疗效的评价指标：

通常有AUC、Tmax、ED50等（这个领域具体不太了解，所以不说了，希望有了解的热心专家能补充一下子吧）。

⑦研究数据的采集与分析处理：

数据采集往往是制剂质量参数的科学呈现的过程。像这里需要注意的较为普遍的问题有：仪器的状态是否稳定（如HPLC质控针的引入）、样品处理方法的选择（自始至终用同一处理方法）、有效数字的修约规则（保留位数）、对照品的效期（近效期及过效期对照品或对照品溶液的校正）、异常数据的处理（偏差处理过程及结论）、试验记录的真实性合规性（修改称样量、记录重抄、回忆版试验记录）、仪器校验周期的把控（是否验证、是否插空）等等等。试验数据的分析处理，关键还是要看趋势。看含量变化趋势、有关物质的增加趋势、溶出度是否变快或者变慢等。总体趋势把握好的基础上，在进行细化的数据分析。如某次水分测定数据异常，是否是试验过程出了问题，如试验过程没问题，是否有可能是夏天空气湿度过大，或者测样空间内的湿度影响等。

数据采集阶段还有一个很常见的问题，就是试验记录不规范、不真实的问题。有些人（很少，但确实有一些）往往是试验还没开始呢，试验结论就已经出来了。如果测得的数据不合适，就要重新配制样品、重新称量对照品、重新配制流动相、甚至不惜改称样量、稀释对照品储备液、对数据进行额外的“加工处理”等“技术手段”，总之，结果必须合适方可罢休。把本来的偏差问题，变成了真实性问题。性质都变了。就属于典型的因小失大。不仅没有解决问题，反而掩盖问题，自欺欺人。

⑧质量风险评估（质量控制）：

结合前期的研究数据，对稳定性数据进行分析。尤其是长期试验的稳定性数据，最具参考意义。当然，加速试验有利于提前了解长期试验的趋势。影响因素试验则侧重于对贮藏、运输、使用阶段（可视情况增加开启稳定性、半片研究）

的稳定性趋势的理解。根据质量风向评估的结论等，制订质量标准合理限度、有效期、与说明书等。当然，一般企业还会根据产品的质量特性，对原料药、制剂产品进行内控质量控制，从风险大小与成本控制等角度，综合考虑后进行适当的限度收紧。也有在工艺上进行优化的情况。如需低温贮藏的品种，应尽量减少生产后的常温暴漏时间。中间体不稳定且需要检查控制的品种，尽量简化检验的工作流程。

⑨申报资料的生成与上报：

申报资料三大点：研发目标的科学性、合理性；风险评估的全面性、科学性；

申报品种的质量可控性。由于一致性评价申报资料由不同的研究人员进行撰写，其出发点与落脚点往往存在一定的理解上的偏差。需要资料复核人员系统的进行梳理。这往往需要很大的工作量和很宽阔的专业背景。而资料申报人员大多数是外行（其他企业了解的不多，至少我们这边是这样），因为没有药学专业背景，多数也缺少研发经历，其结果就是只能从文件格式上、附件安排等进行抠字眼。不仅看不出来本质的问题，而且通常反反复复，朝令夕改，浪费宝贵的时间。有时候，觉得如果没有资料申报人员的掺和，资料申报的效率能提高不少。（自己的感想，可能说的不对请包涵，但这是最真实的想法，虽然我也是资料申报人员之一）。总之，申报资料的内在逻辑一定要完整，要自成系统。

资料一旦上报，要记得及时沟通。报国家局审评中心的话，专家会进行技术审评，然后根据研究内容的具体情况进行发补，或审评通过。国家局有审评沟通机制，有必要的话可以用用试试（我们还没用），进行技术性的沟通。如果报资料是省局的话，往往只有审核过程，没有评价过程，沟通的机会少一些。所以，如果是往省局里报资料，更应该注意一些技术细节，表述上的科学性，尽量别有歧义。否则可能会引起不必要的麻烦。

小结：

药品质量研究的前提应该是理论明确，但结果未知的。即通过一些列的科学的、严谨的技术手段，对制剂产品质量进行尽量全方位的评价。已经尽量避免认为因素的干扰。使数据以最真实的状态，反映出产品的质量属性。其目的就是通过全流程的质量控制，将产品的质量风险控制在科学合理的范围之内。

上述内容谨代表个人观点，鉴于本人能力一般，水平亦有限，如有的不妥之处，还请同行们多多指教，必洗耳恭听，虚心受教。