哈佛医学院发表综述4D生物材料的生物医学应用

​近期，来自哈佛大学医学院Yu Shrike Zhang教授课题组在Adcanced Healthcare Materials发表了综述文章题为“Engineering (Bio)Materials through Shrinkage and Expansion”，文章全面的总结了可膨胀与可收缩的生物工程材料（4D材料）的变化机制，并且描述了两类材料在生物医学领域的应用场景，极具启发意义。

文章简介

在准确重现生物组织方面，生物医学工程领域的研究人员长期以来一直难以攻克的两大难点：细胞的复杂性和结构的复杂性。

细胞的复杂性难题可以通过使用干细胞来解决，干细胞可以分化为具有所需功能的体细胞。

至于结构的复杂性，人们对 2D 和 3D 微环境之间的细胞重塑差异的认识有所提高。研究表明，3D 微环境可以提供更多生理相关条件来指导细胞行为和调节细胞功能。因此，许多模拟组织的功能性 3D 结构已经通过一系列的解决方案被制造出来，例如生物3D打印技术。

然而，关于制造宏观尺度或纳米尺度结构的不确定性仍然存在，尤其是多尺度或分层结构。这可能是一个需要克服的关键障碍，因为从宏观尺度到纳米尺度的这种变化可能是在不同维度区域发展组织功能的决定性因素。

因此，控制跨多个尺度的工程支架的特定结构在形成目标组织的生物学功能方面起着至关重要的作用。与其他制造技术相比，生物3D打印在精确控制构造物体的结构特征方面表现出卓越的优势。

然而，由于生物材料和制造技术的限制，仿生支架固有的异质性很难用上述方法直接制造。可收缩和可膨胀材料的最新进展可以改变网络间距，从而导致尺寸或形状发生变化，通过提供尺寸或形状控制的补充策略，进一步有效地扩展了生物3D打印制造技术的潜力。

这篇文章中，我们首先从材料科学的角度详细总结了可收缩或可膨胀材料的最具代表性的机制。然后，我们阐明了由于 pH、温度、溶胀、静电相互作用、纳米颗粒或后交联引起的尺寸/形状变化的最先进设计策略。此后，我们重点介绍了由材料收缩和膨胀实现的代表性生物医学应用，重点是通过生物3D打印技术策略制造的那些应用。然后，提出了对未来前景的展望，将这一原则扩展到其他有前景的领域。

代表性收缩/膨胀机制

温度：

作为外部刺激因素之一，温度可能是材料尺寸/形状变化的最广泛使用的刺激，因为它易于控制。关于材料相变的一个重要概念称为临界溶解温度。当材料在该临界溶解温度以上从可溶状态转变为不可溶状态时，它被定义为下临界溶解温度 (LCST)，而相比之下，上临界溶解温度 (UCST) 的特征在于：相变以相反的方式发生，即当温度高于 LCST 时材料不溶，而在低温（低于 LCST）时变为可溶。温度响应材料的膨胀或收缩是这种可逆相变的结果。

pH值：

pH 值刺激水凝胶是可收缩和可膨胀系列的另一个主要分支。机制与水凝胶网络中侧基的性质有关，当周围环境的 pH 值发生变化时，水凝胶网络中的侧基可以被电离并重新平衡水凝胶内带电离子的密度。其次是离子重新分布，具有相同电荷的相邻水凝胶骨架之间静电排斥的改变导致水凝胶膨胀或收缩。

pH敏感性水凝胶可分为阳离子水凝胶和阴离子水凝胶。阳离子材料的膨胀和收缩行为依赖于水凝胶内阳离子侧基的解离。当周围的 pH 值低于水凝胶的酸解离常数 (pKa) 时，水凝胶链上的氨基/亚胺基团被质子化，使内在中和的水凝胶带正电，从而导致膨胀。随着带电离子的迁移，产生离子浓度梯度，由于渗透压的差异导致水凝胶膨胀。关于阴离子水凝胶，例如羧甲基壳聚糖，由于酸性基团（例如羧基）的电离，它在较高的 pH 值 (> pKa) 下显示出膨胀行为。由水凝胶网络内的电离负电荷基团引起的类似排斥导致最终膨胀。相反，当 pH 值反向变化时，pH 敏感材料的收缩行为会以相反的方式发生。

溶胀：

当放入热力学相容的溶剂中时，溶胀是水凝胶的基本行为。在开始与水分子接触时，这些分子与水凝胶链相互作用并渗透到网络中。因此，未溶剂化的玻璃相通过移动屏障从坚固的水凝胶区域分离。这种处于橡胶相的水凝胶网络将膨胀并允许更多的水分子填充水凝胶网络。这种机制已经很好地建立起来，并且已经开发出一种新方法来实时可视化水凝胶膨胀过程中的动态变形。基于共价连接到凝胶网络的笼状光活化荧光团，监测水凝胶在受限几何形状中的膨胀。借助这项技术，可以得出结论，这种膨胀过程是一个连续的运动，直到到达边界。当来自水凝胶网络的渗透压和弹力在凝胶的一定体积下达到平衡时，水凝胶网络的拉伸停止，并保持该状态。

气体发泡：

传统的气体发泡技术通过与含气体或生成溶液混合来生成多孔水凝胶结构。随着气体占据聚合物的空间，聚合物的整个体积膨胀。聚合物内的气体发泡过程分为三个步骤：气体/聚合物溶液的配制、气孔的成核和气泡的体积膨胀。该技术的关键发展是气体/聚合物溶液的配制，这受聚合物基质内气体分布的控制。然而，气体扩散过程通常很慢，通常需要多个循环才能达到理想的分布。因此，各种技术都集中在提高扩散速率上，例如提高气体压力或提高溶液温度。

其他机制：

纳米颗粒由于其生物相容性、靶向特性和加载效率而长期用作药物递送载体。对于配位聚合物和多孔配位网络，纳米粒子在调节网络结构方面也起着至关重要的作用。另一个令人兴奋的策略是使用可变形纳米粒子来增强膨胀后的水凝胶机械性能。水凝胶溶胀后，封装的分子从脂质体中释放出来，随后在原始水凝胶网络之间诱导二次水凝胶网络的形成。因此，与标准溶胀水凝胶相比，这种刚性双交联网络能够增强机械性能。为此，纳米粒子的存在通过在水凝胶网络内产生或去除空间而在形成膨胀或收缩行为方面发挥着重要作用。

交联比变化是设计可收缩和可膨胀（生物）材料的另一种有用方法。在水凝胶的光交联过程中，由于光密度分布不均匀，通常会发现不均匀交联的网络。不均匀的溶胀导致网络中不同的膨胀率，而不均匀的去溶剂化导致不同的收缩程度。交联密度的空间分布可以通过管理光聚合过程中的光模式来调节。基于这一事实，研究表明，由于单个水凝胶片内不同程度的光交联，3D 水凝胶薄膜在收缩或膨胀时可以将 3D 水凝胶薄膜转化为复杂的 3D 结构。

可收缩材料的应用

再生医学与疾病建模

生物3D打印技术已广泛应用于体内组织再生或体外组织建模。然而，由于分辨率的限制，可生产的组织结构有时缺乏实用性。例如，以水凝胶作为生物墨水的挤出生物打印的分辨率通常高达亚毫米。为了克服这个障碍，已经设计了不同的方法来实现更重要或更方便的分辨率增强。

最近，作者团队报道了一种新方法[1]，称为通过对生物打印结构进行后处理来缩小生物打印。阴离子水凝胶甲基丙烯酸化透明质酸 (HAMA) 被选为 3D 生物打印的生物墨水，然后通过壳聚糖的阳离子溶液进行后中和。与原始水凝胶相比，这种方法使水凝胶的高度和直径缩小了约 61%，最终体积缩小了 21%。另外，还研究了嵌入 HAMA 水凝胶中的熔融静电纺丝印刷聚己内酯 (PCL) 网状微通道结构。在相同的收缩条件下，制造的微通道从 39 µm 收缩到 10 µm，接近单毛细管尺寸。

另外，通过同轴微挤出式生物打印制作小直径血管，通过上述方式，内管直径的最大收缩量为 670 至 90 µm。此外，在较小喷嘴的帮助下制造了较小的管状结构，在收缩后获得了大约 30 至 150 µm 的较小直径；因此，表明在设计小直径血管或类似尺寸范围的其他套管组织方面具有潜在的生理相关性。

总体而言，对不同生物打印收缩方法的几项概念验证研究得出的结论是，这种独特的收缩生物打印策略具有潜在的广泛适用性和细胞友好性，并且可以显著提高打印精度。

体外诊断

诊断设备的不断发展，例如具有多重功能的可穿戴传感器，允许直接感应功能和准确的可操作性。然而，关于诊断便携性和敏感性的一个重要问题仍有待解决。因此，在不失去所需功能的情况下更小的体积将为它们的进一步发展提供广泛的可能性。为了提高可穿戴设备的灵活性，已经探索了几种使用尺寸/形状转换材料的方法。

最近，Khine 及其同事报告了一种通过将形状记忆聚烯烃薄膜与薄金属片集成在一起的收缩诱导电极[2]。热收缩后，薄电极的体积缩小了 95% 以上，更重要的是，它提供了更高的分辨率和更好的导电性。值得一提的是，这些成果优于光刻法本身或其他采用形状记忆材料的方法。

收缩材料和电极的结合使诊断医疗设备得到进一步发展，尤其是那些用于柔性电子设备的设备。考虑到这一点，同组的开发了类似的策略，以生产多个医疗/生物医学装置，如微流体芯片，可穿戴式设备，和细胞培养工具。例如，有研究报道[3]了通过将具有纳米和微结构的起皱碳纳米管 (CNT) 薄膜嵌入 Ecoflex，然后使用前面描述的方法收缩成更小的尺寸来制造可穿戴应变传感器。这种起皱的 CNT 薄膜可以与柔软的可拉伸弹性体替代品结合在一起，而不会失去其原始的导电性。由于收缩过程，传感器测量应变的分辨率提高了 750% 以上，从而形成了超高灵敏度的生物传感器。因此，当集成到膝盖、肘部、手指或脚踝的关节部位时，它具有足够的灵敏度来感知运动甚至检测病变。

在另一项研究中，Yang和同事开发了光子晶体 (PC) 结构[4]，通过 3D 打印方法，利用光学干涉效应反射颜色。波长与晶格间距是函数关系，因此，当矩阵响应外部输入而扩展或收缩时，颜色会发生变化。他们通过控制加热时间来精确控制反射颜色。他们的研究结果表明，收缩后晶格常数小至 280 nm，可与蝴蝶尺度中最精细的周期性相媲美，并且比机器规格小两倍。这种通过收缩着色的方法可以作为在微观尺度上在所有维度方向上打印任意颜色和结构时克服分辨率限制的替代方法。随着技术的进一步进步，在微观尺度上更具吸引力的比色结构将为与其他设备的集成提供一个强大的平台。

在这两种方法中，都实现了功能图案的小规模制造和收缩，从而实现了具有更高准确性和可操作性的诊断功能。

微纳加工

纳米技术在药物和基因传递、生物成像和医疗植入等方面的应用已得到研究。例如， 及其同事发明了一种 3D 纳米制造策略，称为ImpFab，通过该策略实现了纳米级的 3D 结构。他们选择聚丙烯酸酯/PAAm 作为支架材料，可以通过酸或二价阳离子诱导的收缩将其减小到纳米级尺寸。由于荧光素光漂白产生的自由基反应，活化的荧光素分子与水凝胶内的活性丙烯酸酯基团交联。在 ImpFab 中，携带 DNA、蛋白质、小分子或纳米颗粒的荧光分子通过双光子光刻沉积到水凝胶基质中。收缩和脱水后，获得功能性 3D 纳米结构，在线性维度上显示十倍的收缩。值得注意的是，多种材料能够独立地沉积在单个构造中。

此外，ImpFab 技术还可以应用于具有其他更快图案化策略的更大体积纳米结构的生产。例如，Chen 及其同事开发了一种超快双光子聚合方法[6]。与使用典型双光子光刻的顺序激光扫描过程（速度为 0.1 Hz）不同，引入了超快随机存取数字微镜器件扫描仪，以 22.7 kHz 的速度控制和生成并行纳米加工的多个焦点。此外，为了解决传统双光子聚合中工作距离有限的问题并扩展大规模制造的能力，Chichkov 及其同事展示了一种具有更宽工作范围的改进系统[7]。显微镜物镜、盖玻片和浸油可以一起移动到液体材料中。他们展示了制造的 3D 结构，高度为 7 毫米，大于显微镜物镜的 170 微米工作距离。

4D打印

Tibbits 最初在 2014 年将 4D 打印的定义定义为“3D 打印 + 时间”，在过去几年中，该定义已经演变为当3D结构受到水、热、光或 pH 值等刺激时， 3D 打印结构的形状、属性和功能会随着时间改变。智能材料是4D打印的基本要素，可分为形状记忆材料、自感知材料、自适应材料、自修复材料和决策材料等多种类别。另一方面，3D 打印允许以适当的几何形状构建具有多种刺激响应材料的目标对象，从而产生 4D 变化所需的变形行为。4D 打印中的变形行为可以通过折叠、弯曲、扭曲、表面卷曲、收缩或收缩从 1D 到 1D/2D/3D、2D 到 2D/3D 、3D 到 3D 生成和/或扩展过程。

Qi 和同事证明了结构从1D到1D的收缩以线性变形的方式。[8]收缩结构是通过采用热响应形状记忆聚合物和程序加热循环刺激获得的。然而，规则的形状记忆循环需要外力来维持收缩时先前施加的力。为了克服这个问题，Hu和同事发明了一种具有不同膨胀系数的热响应材料的组合，通过将平面片转换为 3D 形状来创建花状结构。

形成复杂的双曲面形状受到单一材料收缩和简单图案化的挑战，因为它需要面内水平和厚度方向的生长梯度。考虑到这一点，Lewis 和同事开发了一个多材料 4D 打印平台，用于创建弯曲的几何形状。

可膨胀材料的应用

组织再生

组织再生通常需要替代支架来替换缺损组织并重塑缺损和周围组织。关于重塑天然组织结构的一个重点是它们通常固有的异质性和通常复杂的生理结构。例如，许多组织是高度多孔的，具有相互连接的孔隙网络，有助于促进：细胞生长、氧气和营养交换以及废物消除。因此，替代物应该在结构上相似，但在功能上与待替代的天然组织相同。鉴于功能模拟和细胞友好性要求，多孔结构通常是设计替代支架的基本策略。其中，静电纺丝技术为制造具有互连网络的高度多孔支架提供了显着优势。此外，还对该技术进行了进一步修改，例如同轴静电纺丝，以提高支架的孔隙率。然而到目前为止，大多数由静电纺丝技术制造的结构都具有紧密堆积的纳米纤维膜，孔径极小。最近，已经报道了一些例子，可以通过简单而有效的修改来改善这些膜内的细胞浸润和组织重塑。

一项研究使用气体发泡方法，可将堆积的电纺纳米纤维膜沿z方向扩展为真正的 3D 结构，以便接种的细胞有足够的空间生长和迁移。这种气体发泡电纺支架在用 1-m NaBH4水溶液处理 24 小时后在z方向显示出分离层形态。所得的厚度几乎是预膨胀样品的 36 倍，比原始支架多 83.6%。与未扩张的支架相比，扩张的支架中的细胞浸润和增殖更多。同时，研究结果表明更多的巨噬细胞浸润，并且在扩展的支架中发现了更多的 M2 表型细胞。这些发现证明了对免疫调节的积极影响，并增强了扩张支架内新血管的形成。考虑到上述观察结果，得出的结论是，膨胀支架是用作具有抗炎特性的组织再生支架的有希望的候选者。

作者团队进行的另一个激动人心的应用，展示了一种具有扩展方法的微通道嵌入纸装置。我们首先使用基质辅助 3D 打印制造了一个可灌注的微通道结构，周围环绕着压实的细菌纤维素纳米纤维。然后，精确控制不同浓度和浸泡时间的 NaBH4 的气体发泡策略成功地保持了微通道的完整性，周围有更多的多孔结构，从而导致更好的空间细胞浸润和相互作用。这项研究提供了一种互补的策略，可以建立一个有效的血管化组织模型，并在床旁护理临床前药物筛选中展现出巨大的应用潜力。

给药系统

水凝胶材料已用于药物输送多年。例如，水凝胶的内在网络结构允许在内部靶向载药。此外，水凝胶链上丰富的官能团为固定负载药物提供了可用的结合机会。更重要的是，与化学或金属材料相比，水凝胶在许多临床研究中已被证明具有非常高的生物相容性。最后，水凝胶的可调节降解在将此类材料用于体内应用方面起着至关重要的作用。

一般水凝胶的溶胀性质具有从水凝胶网络中释放负载试剂的能力。例如，Magdassi 及其同事报道了用于药物输送的水凝胶的溶胀特性[13]，他们利用基于数字光处理的 3D 打印方法制造了装载有硫罗丹明 B 的不同结构。将它们浸入磷酸盐缓冲液中 24 小时后，不同形状的构建体表现出超过其原始尺寸 3-15 倍的膨胀，并将所有负载的染料分子释放到周围的溶液中。他们还观察到，膨胀尺寸的变化对于表面积与体积的比率是必不可少的，这与打印的 3D 立方体、圆柱体、垫子、球体或金字塔结构不同。因此，这些发现使他们得出结论，具有复杂几何形状的构造的形态在溶胀和药物释放行为中起着至关重要的作用。

水凝胶响应生物物理刺激（如 pH 值）的收缩或膨胀行为已经见证了药物递送系统的大量应用。Wu 及其同事开发了一种固定有量子点的混合水凝胶（壳聚糖-聚（甲基丙烯酸）、壳聚糖-PMAA），在不同的 pH 值下显示出优异的膨胀性能[14]。这种膨胀现象归因于内部渗透压引起的静电排斥的重新分布。作为实际实施，混合纳米凝胶的相体积转变行为显着影响带电负载剂以不同的 pH 值释放到周围环境中。释放结果表明替莫唑胺作为一种优良的抗肿瘤药物，在肿瘤部位的酸性条件下比在自然环境中释放得更快。结果，该递送系统表现出显着的抗肿瘤功效，孵育 24 小时后 B16.F10 黑色素瘤生存能力降低了 70% 以上。此外，锚定在水凝胶链上的负载量子点提供了对肿瘤细胞进行生物成像的机会，表明细胞诊断的成功。

温度响应水凝胶作为另一种刺激响应药物递送平台，在可控药物递送方面发挥着关键作用。例如，具有尺寸/形状可收缩和可膨胀特性的基于 PNIPAAm 的材料会导致药物释放。Xia 及其同事提出了在加热下从基于 PNIPAAm 的共聚物涂覆的金纳米笼中有效释放阿霉素的方法。[15]当温度在激光照射下升高时，由于水凝胶网络的坍塌和金纳米笼上的孔的暴露，聚合物涂层收缩导致药物释放。这个释放过程非常快，加热后 1 分钟内显示出突释曲线，释放所有负载药物仅需要 10 分钟。

成像工具

与 ImpFab 工艺相反，我们首先应用可膨胀聚合物来物理扩张细胞和组织结构，促进细胞和组织成像结果。它被称为膨胀显微镜 (ExM)，这是一种结合标记、凝胶化、消化、膨胀和显微成像的过程。在水中膨胀后，最终记录到大约 4.5 倍的线性膨胀。

随着ExM策略的出现，其他相关的扩展方法也被提出。迭代扩展显微镜 (iExM) 可以进一步扩展前 ExM 样本。第一个可溶胀聚电解质凝胶网络是基于原始 ExM 协议使用化学可裂解交联剂生成的，这使得第一个凝胶可以溶解并为第二轮可溶胀聚合物嵌入和膨胀打开空间。iExM 实现了 ≈4.5 × 4.5 或 ≈20 倍的最终扩增，并使用传统显微镜实现了 25 nm 的细胞和组织成像分辨率。

4D打印

除了应用于尺寸/形状变换行为的收缩外，其他 4D 打印机制，如拉伸或折叠，都在使用扩展策略。Tibbits 和同事用亲水性紫外线固化聚合物制造了环状和圆盘结构[16]，以形成线性拉伸、环状拉伸或折叠结构。使用喷墨打印机将紫外线固化聚合物与刚性塑料部件一起打印，以构建具有低交联密度的 3D 结构，然后暴露在水中并产生膨胀至原始体积 200% 的水凝胶。通过调整可膨胀水凝胶和硬塑料的比例来实现可控的变形行为。

基于水凝胶膨胀的特性并受植物系统的启发，Lewis 及其同事探索了打印含有纤维素原纤维的水凝胶墨水的能力，这些墨水用于模拟植物细胞壁[17]。使用双层结构系统，通过在顶层和底层沉积具有不同溶胀特性的墨水来实现曲率。他们通过圆形和正交双层晶格的组合成功地创建了高斯曲率和功能性折叠花形状。

文章总结

总体而言，可收缩和可膨胀（生物）材料已被用作（生物）制造平台，通过不同机制测量，实现更可控和更精确的变形方法。凭借这些特性，已经在组织再生、疾病建模、诊断、4D（生物）打印和药物输送领域进行了大量生物医学应用。这份进展报告总结了具有代表性的尺寸/形状变化机制，例如基于 pH、温度、溶胀、静电相互作用、纳米技术和交联率的机制，以及不同领域的相关生物医学应用。在未来，使用不同（生物）制造技术加工的可收缩和可膨胀（生物）材料可能会为开发用于先进细胞或药物输送的原位组织植入物和便携式超灵敏诊断设备开辟新的可能性。将进一步推动更具启发性的策略，在这些令人兴奋的领域提供新的途径，以增强这种独特类型的（生物）制造场景。

参考文献

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