【儿科每日一文】专家笔谈丨新生儿嗜酸性粒细胞增多症

北京大学第一医院　黄晓芳、冯琪

一、病例报告

患儿，男，胎龄为31周+2d，出生体质量为1490g，因“胎儿窘迫，母亲慢性高血压合并重度子痫前期”剖宫产出生，出生后行气管插管转入新生儿重症监护病房。患儿母孕期规律产检，孕20^＋周血压偏高，给予盐酸拉贝洛尔控制血压，否认妊娠期糖尿病，对毛屑有轻微的鼻痒症状，否认哮喘、药物及食物过敏史，其他家族成员均否认过敏疾病史。

入院后诊断为新生儿呼吸窘迫综合征Ⅳ期，给予肺表面活性物质替代治疗以及有创及无创机械通气治疗12d。出生后患儿血常规提示C反应蛋白水平略高，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗3d，监测降钙素原水平为10.86ng/mL，C反应蛋白水平为21mg/L；改用注射用美罗培南治疗9d，降钙素原和C反应蛋白水平正常，但白细胞计数增加，监测G试验和GM试验均为阴性；降级为阿莫西林克拉维酸钾治疗8d，监测血常规和感染指标均正常。

出生后，以牛奶来源配方开奶。出生后第3天偶有吐奶和腹胀，程度较轻，胃肠减压后可缓解。出生后第7天母乳喂养，奶量为57mL•kg^-1•d^-1，给予母乳半强化喂养，出现间断吐奶1～2次/d，体位喂养后缓解，间断轻度腹胀。出生后第13天母乳全强化喂养，腹胀明显，给予西甲硅油和乳糖酶对症治疗后腹胀略缓解。出生后第27天，腹胀再次加重，嗜酸性粒细胞比例高达32.6%，改为母乳全强化（6次）联合氨基酸奶（2次）喂养，腹胀略缓解。出生后第29天，腹胀严重伴呼吸暂停（3～5次/d），监测感染指标正常，改为全部氨基酸奶喂养，2d后腹胀减轻，出生后第36天腹胀完全缓解，嗜酸性粒细胞比例下降至18%，整个病程中患儿无腹泻和便血等。住院37d出院。出院后继续氨基酸奶喂养，出生后第55天门诊随访，出院后未再有腹胀和呕吐，监测血常规分类大致正常，逐渐改为深度水解配方喂养。出生后第15天检测甲状腺功能T₄水平为88.80mmol/L，促甲状腺激素水平为13.26μU/mL，给予甲状腺素6～7μg•kg^-1•d^-1口服，出生后35d复查T₄水平为96.50mmol/L，促甲状腺激素水平为0.45μU/mL。

二、讨论

嗜酸性粒细胞由多能造血祖细胞在骨髓中生成，3～6d成熟，具有弱吞噬活性，进入组织后向暴露于外界环境的组织表面迁移，如气管、支气管、胃肠道、乳腺、阴道和子宫颈，参与抗原抗体复合物吞噬及寄生虫降解。目前对于嗜酸性粒细胞增多在新生儿期的意义并不十分清晰，有研究显示其与多种病原菌（细菌、病毒和真菌）感染、抗生素使用、血制品输注、慢性肺疾病、肠道中抗原暴露以及嗜酸性粒细胞白血病等多种新生儿疾病和状态有关^[1]。

如病例报告中的患儿，其病程中嗜酸性粒细胞增多症诊断明确且程度严重，同时又合并一些非特异性的临床表现，从而给临床分析和处置带来困扰。本文结合临床实践和文献检索结果，论述早产儿嗜酸性粒细胞水平的变化及其可能的病理生理意义。

1. 嗜酸性粒细胞增多症的诊断及分度

不同研究采用的嗜酸性粒细胞增多症的定义和诊断标准不同。

1.1. 嗜酸性粒细胞占有核细胞的百分数

韩国Yang等^[2]对2003—2010年收治的胎龄＜34周、出生体质量＜1500g的261例极低出生体重早产儿进行动态研究，结果显示早产儿嗜酸性粒细胞占白细胞比例（均数）呈动态变化，出生后0～3d为1.4%，出生后4～7d逐渐增高，于出生后4周达峰值7.5%，随后逐渐降低。该研究以嗜酸性粒细胞占白细胞分类的3%作为嗜酸性粒细胞增多症的诊断标准，并且按照嗜酸性粒细胞百分比增加程度分为轻度(3%～10%)、中度(10%～20%)和重度(＞20%)。此分类在临床上较易实现，是临床常用的诊断方法，但是不同的研究者采用的定义不同，有研究采用嗜酸粒细胞百分数≥5%^[3]。

1.2. 嗜酸性粒细胞绝对计数

1970年，Xanthou等^[4]对健康足月儿及早产儿的血常规进行了动态研究，发现足月儿出生后1个月内嗜酸性粒细胞平均计数为0.7×10⁹/L，－2个标准差为0.2×10⁹/L，＋2个标准差为1.999×10⁹/L。早产儿出生后嗜酸性粒细胞计数持续增加，1周内低于0.6×10⁹/L，随后持续增加，2周末时达0.8×10⁹/L，第1个月末时为1.0×10⁹/L。继此研究之后，大多数临床研究以嗜酸性粒细胞计数＞0.7×10⁹/L为嗜酸性粒细胞增多症的诊断标准，并根据嗜酸性粒细胞计数水平进行分度[轻度＜1×10⁹/L，中度(1～＜3)×10⁹/L、重度≥3×10⁹/L^[1,5]。需要注意，嗜酸性粒细胞计数的诊断标准可能会受新生儿粒细胞减少症的影响^[3]。

2. 嗜酸性粒细胞增多症的发生率

嗜酸性粒细胞增多症的发生率受早产程度和出生后日龄的影响，其发生率及严重程度随胎龄减低而升高。研究报道，以嗜酸性粒细胞计数≥0.7×10⁹/L统计，45%的早产儿在住院期间至少发生过1次嗜酸性粒细胞增多症，其中胎龄＜27周的早产儿最常见，嗜酸性粒细胞增多症发生率可高达74%，而胎龄≥35周的早产儿则较低(32%)^[1]。其他研究者也发现了类似的现象，极低出生体重婴儿的嗜酸性粒细胞增多症较常见^[6]。Yang等报道，胎龄＜34周早产儿的嗜酸性粒细胞增多症在出生后0～3d的发生率较低，其中22.0%为轻度，0.4%为中度；出生后4～7d的发生率逐渐增加至68.2%，但此时大多数(64.9%)为嗜酸性粒细胞轻度增多；出生后8～11d后，中重度嗜酸性粒细胞增多发生率逐渐升高，在出生后4周达到峰值，其中中度发生率为29.2%，重度发生率为8.8%^[2]。

3. 嗜酸性粒细胞增多症发生的时间

胎龄较大的早产儿发生嗜酸性粒细胞增多症的时间较早，可能发生于出生后第1周，而胎龄较小者则好发于出生后第3～4周^[1,2,6]。

4. 新生儿嗜酸性粒细胞增多症相关疾病

嗜酸性粒细胞增多症的发生受多种因素的影响，既有发育不成熟和早产的影响，也有疾病、治疗措施和喂养策略等因素的影响，还可能与输血、喂养量大、使用高能量密度喂养配方以及刚开始使用母乳强化剂等有关^[7]。

4.1. 支气管肺发育不良

支气管肺发育不良是研究较多的与嗜酸性粒细胞增多症相关的疾病，特别是嗜酸性粒细胞增多症发生的时间恰恰处于支气管肺发育不良的进程中，因此能否以嗜酸性粒细胞水平预测支气管肺发育不良的发生，或以嗜酸性粒细胞计数水平监测治疗的效果，均备受关注。有研究报道，出生后4周时，支气管肺发育不良患儿的嗜酸性粒细胞计数高于无支气管肺发育不良的患儿，同时嗜酸性粒细胞活动度标志物、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和细胞表面抗原(CD9)在支气管肺发育不良患儿中亦有增加或降低^[8]；针对支气管肺发育不良给予激素治疗可使嗜酸性粒细胞增多症消失，由此提示嗜酸性粒细胞可能在支气管肺发育不良的病程中发挥作用。其他研究也显示嗜酸性粒细胞增多症与支气管肺发育不良相关^[2,9]。

4.2. 新生儿坏死性小肠结肠炎

新生儿坏死性小肠结肠炎是多种病因综合作用导致的严重的肠道并发症，发病原因众多，与发育不成熟、感染、喂养和输血等多种因素有关^[10]，可能伴随嗜酸性粒细胞增多症。有研究认为，嗜酸性粒细胞持续增多不能预测坏死性小肠结肠炎的早期并发症，但能提示早产儿在坏死性小肠结肠炎的恢复期存在不良预后风险。输血后1周内嗜酸性粒细胞持续增多，推测可能是输血本身或输血结合其他免疫相关事件触发了坏死性小肠结肠炎的发生^[7]。

4.3. 感染

有文献报道多种病原菌（细菌、病毒和真菌）感染与早产儿嗜酸性粒细胞增多症有关^[11-12]。Juul等^[1]报道，在确诊感染的患儿中，33.9%出现嗜酸性粒细胞增多症，疑似感染患儿中有16.3%存在嗜酸性粒细胞增多症。

4.4. 食物过敏

过敏性肠炎在早产儿中相对少见，其临床表现非特异性，可为肉眼血便、腹胀和腹泻等，常伴嗜酸性粒细胞增多症，应与坏死性小肠结肠炎相鉴别^[11]。

4.5. 治疗

母亲孕期和哺乳期用药以及新生儿期各种治疗用药和红细胞输注等，均有导致新生儿嗜酸性粒细胞增多症的风险。目前研究较多的药物主要为抗生素。采用头孢曲松联合氨苄西林或万古霉素治疗后，70%的新生儿出现嗜酸性粒细胞增多症（诊断标准为嗜酸性粒细胞百分比＞6%）^[12]。有文献报道，红细胞输注与早产儿嗜酸性粒细胞增多症有关，但机制尚不明确^[1,5]。

5. 嗜酸性粒细胞增多症的临床表现

嗜酸性粒细胞增多症无特异性临床表现，除相关疾病表现外，临床经验及文献报道较常提及喂养不耐受和喂养困难、腹胀以及血便，早产儿在矫正胎龄足月前较少出现皮疹^[11]。

6. 治疗及预后

嗜酸性粒细胞增多症目前无特异性治疗方法，主要应从嗜酸性粒细胞增多症的病因及相关疾病治疗着手。对于嗜酸性粒细胞增多症同时合并过敏性肠炎的新生儿，通常随着年龄的增长、原发病的改善或喂养策略的调整，小儿的状况可以得到改善。

本文描述的这例早产儿，既存在早产和呼吸窘迫综合征的危险因素，又因合并感染而使用了较长时间的抗生素，并且其消化系统症状较为突出，在临床上应与坏死性小肠结肠炎、乳糖不耐受和牛奶蛋白过敏进行鉴别。根据鉴别诊断结果以及对牛奶蛋白避食后的反应，高度怀疑此患儿存在牛奶蛋白过敏。最终，经更换为氨基酸奶后，患儿腹部体征好转，嗜酸性粒细胞比例及计数均恢复正常。

总之，早产儿嗜酸性粒细胞增多症并非临床少见情况，目前的诊断存在不同的标准。嗜酸性粒细胞水平与胎龄和出生后日龄之间存在一定的关系，且受多种因素影响，应注意分析和鉴别，在诊断时需注意白细胞计数可能带来的影响。

参考文献

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