我的药学笔记11——手把手教你做HPMC骨架片（辅料篇1）

一、结构式 HPMC的基本结构见下图：

取代机包括甲基和羟丙基，取代基甲基为疏水基团，羟丙基的羟基朝外，所以羟丙基是亲水基团。因此，同样黏度情况下，羟丙基含量越高，那么同等条件下水溶性越好。

另外，我们常常看到HPMC的分类有2208、2910，其中22或29表示甲基的取代度（均值）为22%或29%，08或10表示羟丙基的取代度（均值）为8%或者10%。

比如：DOW陶氏（现在已经被卖了）HPMC E系列对应2910，HPMC K系列对应2208，HPMC F系列对应2906系列。

另外，从结构式中我们可以看到，还有一个n值，表示单元重复数。n越大，重复单元越多，分子量就越大，分子链越长，所以，越难溶于水，溶于水后黏度越高。所以，从结构式我们就可以知道，如果要让产品的释放快一点，需要n值低一点的HPMC；要让产品的释放慢一点，就需要n值高一些的HPMC。

另外，骨架片的释放机理，大体上分为两类来解释，一种是溶蚀，一种是扩散。当然，两种不是绝对的，是有叠加的区域的。那么，想要达到溶蚀的释放机理，那么就需要HPMC溶的快一点，所以一般HPMC的n值较小；要达到扩散，即药物先于HPMC溶解，那么HPMC选择的n值就要高一些。

另外，讲到这里，想到一件事情。那就是一般水溶性好的药物，比如盐酸二甲双胍，搭配的是HPMC K100M（第二高黏度的HPMC）。如果是难溶性药物，一般搭配低黏度的HPMC，极端的例子可以理解成HPMC溶解掉的时候，不溶性的API颗粒释放出来，然后API再被溶解。

那么市售的HPMC有哪些型号呢？

以卡乐康代理的HPMC来说，包含以下型号：

其中K系列是2208，E系列是2910。当然，我们熟悉的HPMC E5也是2910系列，见下图：

需要补充一点的是，K系列的羟丙基取代值，写的是7~12，这是USP的范围。假如你看到过质量标准的时候，就会发现他的范围是7.5~9.5，中间值是8。

另外，从上面图可知，黏度是一个阶梯是的，不是无极可调的。所以，加入想要得到某一黏度的时候该怎么办呢？那就是高低黏度搭配，俗称“勾兑”。另外，需要补充一点的是，黏度是与温度相关的，同时不是线性，而是指数形式的，所以高黏度和低黏度搭配的时候，不是线性的增加，而是指数级别的增加。切记。

以上，就是通过HPMC的结构图想到的。俗称开具一张图，结果全靠编。

二、制备方式

我有个习惯，每次开始做项目的时候，都会重新把辅料的特性再看一遍，看到辅料的常规用法，以及是否有一料多用的情况（就像多音字）。

可以看《药用辅料手册》，也可以去CDE看（大部分是翻译药用辅料手册的）。

从CDE对该辅料的介绍我们可以看到，其制备方式：“将精制棉纤维素用碱液在35-40℃处理半小时，压榨，将纤维素粉碎，于35℃适当进行老化，使所得的碱纤平均聚合度在所需的范围内。将碱纤维投入醚化釜，依次加入环氧丙烷和氯甲烷，在50-80℃醚化5h，最高压力约1.8MPa。反应产物经后处理（盐酸中和、草酸除铁、洗涤、干燥）。原料消耗定额棉浆粕1100kg/t、氯甲烷和环氧丙烷4300kg/t、固碱1200kg/t、盐酸30kg/t、草酸50kg/t[1]。”

从制备方式可知，HPMC中羟丙基和甲基是起始物料是环氧丙烷和氯甲烷。其中，环氧丙烷具有氧化性，不管后续工艺如何，理论上成品中是含有环氧丙烷的，只是不同厂家的量多量少而已。假如你们的API会被氧化，尤其是会被氧化生产基毒杂质的时候，就需要小心了。

另外，我们可以看到，在生产过程中，先使用碱，然后使用算进行中和。从化合物结构式上看，HPMC理论上应该是一个中性化合物；但从药典标准中看，EP中控制的pH为5.5~8.0。再结合工艺看，最后使用酸进行中和的时候，可能酸有一点残留。

以上这些信息不一定在每个项目中都会有用，但假如你处理的API是比较有个性，遇到有些无法解释的结果、现象，不妨从这些里面来寻求一种解释，然后再加以验证，可能就把问题解决了。

你我皆凡人，多留心一些别人不关注的地方，或许，某一天在某个地方，就发光了呢🤩

三、溶解性

羟丙甲纤维素干燥后有吸潮性，但性质稳定。其溶液在pH 3～11稳定。温度增加溶液黏度降低。加热-冷却可使羟丙甲纤维素从溶液态→凝胶态可逆转化。根据不同级别和浓度，凝胶化温度在50～90℃。

可以这样来理解这个性质，即溶于冷水，不溶于热水。

【今天就到这里了，我还有很重要的事情要去做，比如带娃】