儿童和青少年双相情感障碍的神经进展

Farrow 博士

从胎儿发育到青春期都发生了关键的大脑成熟；鉴于这些变化的复杂性和可变性，将异常神经发育与神经进展分开是一项艰巨的任务。

神经精神病学

双相情感障碍通常是一种与严重残疾相关的慢性和复发性疾病，在该疾病的范围内，全球总患病率估计为 2.4%。双相情感障碍可能是渐进性的这一观点可以追溯到 Kraeplin (1913)，他观察到“……这种疾病后来显示出更快速地发展并缩短间隔时间……” 事实上，证据表明多次发作与周期加速、治疗抵抗、功能障碍、合并症和自杀风险较高、住院次数增加和认知障碍之间存在关联。

神经生物学机制可能是这种进展的基础。反复发作的情绪发作，可能包括诸如社会心理压力和药物滥用等加剧因素，可能导致由氧化应激、炎症和神经营养因子改变等过程介导的病理性大脑变化。反过来，这些大脑变化可能会使个体更差的药物反应和逐渐恶化的临床过程。神经进展的概念仍然存在争议。在双相临床连续体中发生的渐进性大脑变化的证据不一致，并且缺乏支持性纵向数据。

神经进展和结构神经影像学

双相情感障碍的家族史是发展该疾病的最重要风险因素，估计遗传率为 59% 至 85%。对患有双相情感障碍的父母的孩子进行评估——他们是处于危险之中的个体——为检查与遗传风险相关的神经生物学异常提供了重要的资源；它还有助于了解神经生物学变化与早期精神病理学之间的关系以及情绪发作的神经生物学前因。

用相关的大脑变化绘制临床进展是支持神经进展概念的基础。这个过程因混杂变量而变得复杂，包括使用精神药物（可能会产生积极或消极的神经营养作用）和共病物质或酒精的使用，以及区分异常大脑发育与渐进过程的挑战。关键的大脑成熟，包括髓鞘形成和突触修剪，发生在从胎儿发育到青春期；鉴于这些变化的复杂性和可变性，将异常神经发育与神经进展分开是一项艰巨的任务。

高危个体右腹外侧前额叶皮层灰质体积异常的重复发现值得注意，因为该区域涉及情绪和注意力调节——双相情感障碍的重要受损区域。高危青年的异常灰质发现凸显了评估神经进展的挑战。就它们主要基于横断面研究而言，它们可能代表独立的遗传风险标记、疾病过程的早期表现、神经保护性代偿性变化或与神经发育相互作用以在疾病后期实现的遗传标记。总之，进行前瞻性纵向研究以深入了解这些发现非常重要。

高危青年的白质研究更一致，并显示扣带回、胼胝体和前额叶区域以及连接额叶、颞叶和顶叶的束异常。此外，纵向证据表明，基线降低的高危个体白质完整性随着时间的推移保持稳定。总的来说，这些发现表明儿童期病前白质异常可能代表遗传风险，而不是神经进展过程。

神经进展和治疗注意事项

双相情感障碍父母的孩子患焦虑、抑郁和行为障碍的风险更高，高达 75% 的孩子至少有一种儿童轴 I 障碍。到成年后，20% 的病例先于其他精神疾病先于双相情感发展，而 55% 的病例会发展为其他精神疾病。

双相情感障碍临床前因的证据为双相情感障碍发展的临床分期模型提供信息。一个这样的模型提出了一个临床连续体，从识别高危儿童到儿童期非特异性睡眠和/或焦虑障碍或障碍，然后是青春期的单一抑郁发作和/或轻微的情绪发作（调整和亚情感性情绪障碍） )，然后是青春期中期至晚期复发性重性抑郁症，并最终在成年早期出现指数轻躁狂或躁狂发作。在推进早期检测和干预方面，临床分期模型可能提供机会通过适时的治疗干预来缓解渐进式临床轨迹。

虽然有数据可以为儿童双相情感障碍的药物管理提供信息，但几乎没有经验证据来指导有症状的高危青少年的临床管理。锂的使用是 FDA 批准的第一种用于治疗小儿双相情感障碍的药物，最初是根据成人数据得出的，评估其儿科使用的研究试图弥合这一差距，例如合作锂试验。就躁狂和混合状态的急性单一疗法而言，抗惊厥药稳定情绪的益处在儿科人群中的现有证据较弱。第二代抗精神病药比锂剂和抗惊厥药更有效，但与更多的不良反应相关，包括体重增加和代谢紊乱。

目前，双丙戊酸钠、卡马西平和拉莫三嗪未被 FDA 批准用于青少年双相情感治疗，而锂被批准用于 12 至 17 岁青少年的急性躁狂和混合状态。利培酮、喹硫平、阿立哌唑和阿塞那平已获得 FDA 批准用于治疗 10 至 17 岁青少年的急性躁狂和混合状态，而奥氮平则用于治疗 13 至 17 岁青少年的急性躁狂和混合状态。鲁拉西酮和奥氮平/氟西汀组合已被 FDA 批准用于治疗 10 至 17 岁青少年双相 I 型障碍相关的抑郁症。对于有双相情感障碍风险的个人，没有 FDA 批准的药物。

有风险的青少年患抗抑郁药引起的躁狂或轻躁狂以及其他治疗中出现的不良反应的风险可能会增加。此外，处于危险中的青少年接触精神兴奋剂会引起人们对兴奋剂引起的躁狂、轻躁狂和/或情绪失调的担忧；然而，一些证据表明，即使在高危人群中，它也不会导致双相情感障碍的发展。此外，现有证据表明，兴奋剂和/或抗抑郁药暴露可能与双相情感障碍的早期发病年龄有关，也可能无关。

评估高危青少年治疗的随机、安慰剂对照、双盲研究有限，现有的药理学研究也不一致。双丙戊酸可能会也可能不会缓解情绪症状。锂并没有表现出缓解抑郁症的功效^，使用帕罗西汀或帕罗西汀和双丙戊酸钠的组合治疗与超过 50% 的小样本抑郁高危青年出现躁狂发作和/或轻躁狂症状或自杀倾向有关。喹硫平显着改善高危青年的情绪症状；然而，在 12 周期间注意到体重指数增加。

一项为期 12 周的双盲、安慰剂对照研究评估了患有循环性障碍或双相情感障碍的高危青少年，但未另行说明。与安慰剂相比，阿立哌唑在减轻躁狂症状方面明显更有效；然而，需要更长期的研究来确定急性治疗阶段后的有效性和耐受性。

总体而言，为高危人群的治疗提供信息的药物治疗研究有限，需要进一步研究以确定安全有效的治疗方法。越来越多的研究结果表明非药物治疗方案的可行性。在有症状的高危青少年中，以家庭为中心的治疗可能会更快地从基线情绪恢复，以及更多周的缓解时间和更少的躁狂/轻躁狂症状。基于正念的认知疗法可能会改善焦虑的高危青年的临床严重程度。人际关系和社交节奏疗法，通过促进良好的睡眠卫生和日常节奏的律化，赋予情绪稳定，可能与d 高危青年出现躁狂/轻躁狂亚阈值症状的风险降低。

除了心理社会干预外，omega-3 脂肪酸也可能有益。事实上，考虑到它们的神经营养、抗炎和神经保护特性，二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA) 的缺乏可能是复发性情绪障碍的危险因素。此外，分级红细胞 EPA 和 DHA 缺陷与高危青少年双相情感障碍的风险增加有关。有趣的是，有证据表明 omega-3 脂肪酸单一疗法是安全的、耐受性良好的，并且可以适度改善躁郁症青少年的躁狂症状；此外，omega-3 脂肪酸和肌醇的组合可减少躁狂和抑郁症状。总体而言，由于传统情绪稳定剂的功效有限且与非典型抗精神病药相关的潜在显着不良反应，omega-3 脂肪酸和/或社会心理干预可能是对高危青少年有吸引力的早期干预选择。

神经进展和治疗注意事项

在考虑连续发作可能导致治疗抵抗的证据时，基于神经进展的医学决策建议在青年中采用一种自信的治疗方法来预防或减轻情绪发作的发作。事实上，成人研究发现，经历更多的情感发作会导致更差的抗躁狂锂反应以及更差的奥氮平对急性躁狂和维持的反应。发作次数越多，对团体心理教育的反应越差，而辅助认知行为疗法对发作次数少于 12 次的个体更有效。然而，为了支持神经进展并有效地进行早期干预，需要前瞻性纵向研究来证明在连续发作期间对给定治疗的反应降低。

神经进展的可能性也建议考虑精神药物在治疗双相或高危青少年时的神经保护潜力。有证据表明锂可防止兴奋性毒性细胞凋亡；锂和丙戊酸盐可减少氧化应激；锂、丙戊酸盐和第二代抗精神病药会增加脑源性神经营养因子此外，过去锂或双丙戊酸钠暴露可能与双相青少年的杏仁核灰质体积更大有关，长期锂暴露可能会防止双相成人的海马萎缩。然而，这些横断面设计限制了神经保护过程对渐进性双相障碍缓解的归因。

一项对接受锂单药治疗的双相成人患者进行的为期 8 周的前瞻性研究表明，临床改善同时对躁狂相关的功能性大脑连接有正常化作用。²⁹在一项针对高危青少年的为期 12 周的研究中，单药双丙戊酸钠与结构、神经代谢物或功能性大脑变化无关。30 总体而言，为了得出关于神经保护在实施双相或低危患者治疗策略中的作用的更明确结论。风险青年，重要的是通过同时评估神经影像学、临床和治疗过程的纵向前瞻性研究来检查处于疾病状态的风险。

争议和道德思考

神经进展的概念是有争议的。与连续发作的认知恶化的横断面证据相反，纵向证据表明认知缺陷在整个疾病的连续过程中是稳定的。此外，一些长期研究表明，循环持续时间随着时间的推移或随机情感循环模式的增加而不是循环加速，后者是神经进展假说的原则。连续发作更多功能障碍的指征不考虑在首次发作后出现顽固症状的患者，这些患者可能具有较高的复发风险。事实上，这表明复发和功能结果之间的关系在疾病发作时就已存在。

同样，证据表明双相亚组的存在以及大约三分之一患者的同一亚组出现认知恶化、更多发作复发、治疗抵抗和/或更差的功能结果的可能性。如果是这种情况，则可能是亚组之间不同的病理生理学途径导致了神经生物学变化和临床结果的差异。重要的是，临床分期和神经进展的概念引起了伦理方面的考虑。识别有双相情感障碍风险的青年会导致容易受到污名化，并可能导致心理困扰，错误地暗示双相情感障碍的发展是不可避免的。早期治疗和与精神药物相关的神经保护可防止进展到晚期双相阶段的想法可能导致不必要的精神药物治疗与显着不良反应相关。

总结性思考

神经发育是一个不完全支持的概念。在儿童和青少年中，从无症状的高危状态到阈下症状再到第一次阈值情绪发作，临床进展是明显的。然而，双相障碍发作后伴随进行性神经生物学变化的证据不足。进行纵向、前瞻性临床研究以评估神经进展的神经生物学指标非常重要。未来的纵向研究有可能为临床分期模型提供信息，从而提高我们对双相临床连续性的理解，以及早期干预在延迟或预防高危青年双相情感障碍中的潜在作用。

Farrow 博士是俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学医学院精神病学和行为神经科学系的兼职助理教授。