疑难病例讨论一例（新英格兰杂志）

Dr. Arielle J. Medford:一位76岁的老年女性，既往有心力衰竭及和2型糖尿病史，患者本次因“恶心、腹泻和急性肾衰竭”入院。患者平时独立生活。患者入院前四周有肱骨骨折史。在外院住院期间，患者出现恶心、腹部绞痛和不带血的腹泻。后转至我院急诊科。患者静脉注射头孢曲松和口服强力霉素5天，住院3周期间调整利尿剂。在入院前9周，患者的病情恢复到既往水平，患者康复出院，并继续口服药物治疗（利尿剂）。患者体重127 kg。入院检验结果见表1。查体患者右桡动脉脉搏正常，手臂和手感觉完好。实验室检测结果见表1。查右臂X线片显示右肱骨远端轻度骨折。被放置夹板，并建议患者不要用右臂承重。在一家医疗机构康复治疗。入院前两周，患者因双腿出现水肿，体重增加5公斤在专业治疗机构住院，体重增加可能的原因是盐摄入量的增加。入院前9天，在利尿剂方案中加入口服美妥拉酮，腿部水肿消退。

入院时，患者报告恶心和腹部痉挛。无发烧、寒战、咳嗽、呼吸困难、排尿困难、腰痛或呕吐。病史包括高血压、房颤、冠状动脉疾病、射血分数降低的心力衰竭、2型糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停，并已被规定夜间持续气道正压治疗。药物包括别嘌呤醇、胺碘酮、阿司匹林、阿托伐他汀、环苯扎林、依诺肝素、氟替卡松、格列吡嗪、氯雷他定、氯拉西泮、二甲双胍、美托拉酮、美托洛尔、舍曲林、螺内酯、托塞胺、华法林和唑吡坦。入院前24小时以上服用最后剂量的美妥拉酮、螺内酯和托半胺。没有已知的药物过敏。最近肱骨骨折之前，患者一直独居市区；洗澡她需要协助，走路时使用助步器。她不抽烟也不喝酒。近期没有旅行史，家族史也不明显。经检查，患者表现良好，无呼吸困难。体温36.7℃，血压137/63 mmHg，心率83次/分，呼吸18次/分，氧饱和度99%，呼吸环境空气。重量是126公斤。口腔黏膜干燥。心音正常，肺部的呼吸音也正常。小腿无水肿。血肌酐为677 μmol/l，乳酸水平为7.4 mmol/L。试纸尿检显示pH值为5.0，比重为1.012，没有蛋白质、血液、亚硝酸盐、白细胞酯酶、葡萄糖或酮。其他实验室检测结果见表1。胸片显示轻度肺间质水肿。肾脏及尿路超声示左肾单纯性囊肿，未见肾盂积水或肾结石。进行了静脉输液，并作出了诊断。

鉴别诊断

Oladapo O. Yeku医生:患者有2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、冠状动脉疾病和心力衰竭病史，并伴有射血分数降低，以恶心、腹部痉挛和非血性腹泻进行评估。在这种情况下，进行鉴别诊断的第一步是排查可能导致出现这些症状的疾病。

既往史

该患者在入院前约3个月因充血性心力衰竭入院。她出院后接受了托拉塞米和螺内酯的利尿剂治疗方案；她当时的体重为127公斤。在本次入院前4周，她跌倒后再次入院，此时她的体重比以前约少4公斤；与既往入院相比，血尿素氮水平及肝功能检查结果均有升高。出院后，开始使用另一种利尿剂美替拉酮治疗腿部水肿。考虑到这些因素，我们现在可以考虑患者目前的恶心和腹泻的表现为急性肾功能衰竭。入院后，立即注意到血尿素氮和肌酐水平明显升高。

急性肾功能衰竭

是什么导致了病人的急性肾功能衰竭?肾衰竭的各种原因通常分为三种诊断类别:肾前原因、肾内疾病和肾后原因(表2)。由于解剖原因，肾后原因引起的肾脏损伤，女性通常比男性少见，该患者的肾脏超声检查排除了双侧肾积水和肾结石。在该基础上，我们需要考虑该患者的急性肾功能衰竭是由肾前原因引起的，还是由肾内疾病的发展引起的。

肾功能衰竭的肾前因素

在病史总结里，我患者被描述为一位患有糖尿病和充血性心力衰竭病史的76岁女性，其表现出恶心，腹部绞痛和非血性腹泻的评估结果，目前正在该医院接受肾前检查在利尿剂使用增加的情况下发生急性肾损伤。根据她的临床表现和肌酐升高水平，当前的诊断是有道理的，但是恶心，腹痛和腹泻与利尿剂引起的肾前肾损害并不相符。此外，尿素氮与肌酐的比率小于20，尿钠水平大于20 mmol/L，钠的分数排泄大于1％。钠的排泄分数是计算得出的，而不是尿素的排泄分数，因为患者在就诊前超过24小时停止使用利尿剂。总体而言，这些发现与急性肾损伤的肾前性因素不一致，并且更暗示内在性肾损伤（表2）。

内源性肾脏疾病

内在性肾脏疾病的原因可分为以下几类：肾小球疾病，急性肾小管坏死和急性间质性肾炎。但是，该患者的年龄，肾脏损伤的时间，正常的体格检查以及尿液中没有红细胞和嗜酸性粒细胞增多与肾小球疾病或过敏性，自身免疫性，感染性或浸润性急性间质性肾炎并不相符。因此，我将总结性报告加以完善，以表明这名患有糖尿病和充血性心力衰竭的76岁女性，表现出恶心，腹部绞痛和非血性腹泻的评估结果，并被发现患有急性肾小管在积极利尿的情况下可能会发生坏死。

胃肠道症状和急性肾小管坏死

尽管我相信我们已经接近最终诊断，但我仍然需要解释该患者的胃肠道症状，这些症状与急性肾小管坏死的诊断不符。 在这种情况下，我将分别评估胃肠道的症状和急性肾小管坏死，看看是否还有其他诊断两者都可以。

从急性肾小管坏死开始，我的假设是急性肾功能衰竭是利尿剂使用过多的结果。干燥的粘膜的体格检查结果和较低的体重测量值及体表干燥程度，这支持了利尿作用。由于使用美托洛尔，该患者的心动过速反应可能受到抑制，或者与基线相比，其当前心律可能是心动过速。可以考虑肾梗塞，但是要达到该患者的肾功能不全的程度，梗塞可能需要是双侧的，并且没有任何侧腹疼痛。根据体格检查，影像学检查结果和实验室检查结果，肾结石，肾积水和肾盂肾炎也不太可能。

病人的陈述中未调和的方面是她的酸碱状态。她患有代谢性酸中毒，其阴离子间隙为每升29 mmol，这与阴离子间隙代谢性酸中毒相符。乳酸水平显著升高，乳酸性酸中毒可能是造成阴离子间隙代谢性酸中毒的原因。温特斯公式是一种计算方法，用于预测在代谢性酸中毒的情况下由呼吸补偿引起的动脉二氧化碳分压（Paco2）。根据温特斯的公式（Paco2 = 1.5×[HCO3-]+8），该患者的省略Paco2应为41mmHg。这远低于测得的57 mmHg Paco2，这与同时呼吸酸中毒。并发性呼吸性酸中毒是否是由于阻塞性睡眠呼吸暂停导致的慢性二氧化碳滞留所致，还是可以作为即将发生的高碳酸血症性呼吸衰竭的警告？

为了确定患者是否患有混合酸碱疾病，我们需要确定δ，即阴离子间隙变化与碳酸氢根水平变化的比率。该δ-δ（[阴离子间隙–12]÷[24–HCO3]）可显示并发代谢性酸中毒或碱中毒。该患者的delta-delta大于2（实际值9.3），表明并发代谢性碱中毒。代谢性碱中毒的存在可能是由于肾脏清除率降低或利尿剂治疗引起的收缩性碱中毒。对实验室测试结果的回顾表明，碳酸氢盐的水平一直在逐渐增加，这给逐渐碱中毒的存在增添了分量。我将进一步完善我的总结性陈述，患有糖尿病和充血性心力衰竭的76岁女性，主要表现为恶心，腹部痉挛和非血性腹泻，并被发现患有乳酸在利尿过多的情况下发生酸中毒和急性肾小管坏死。

如果我的急性肾小管肾小球增生和乳酸性酸中毒的临床假设是正确的，那么我应该能够解释这名患者发生了什么。为此，我回到了她的病史。利尿剂治疗逐步升级导致长期肾灌注不足和急性肾小管坏死的时间表是有道理的。据报道，她曾接受过头孢菌素-头孢曲松的治疗，可引起肾脏损伤。然而，头孢曲松在入院前至少9周被给予，这不可能解释为急性肾损伤。如果不是新药，那么她以前的药物呢？目前尚不清楚是否进行了重复的实验室检查，或者在利尿剂升级时是否对该患者在家服用的药物进行了任何调整。她的任何药物是否需要针对肾功能的变化进行调整，或者是否与已知的可能导致急性肾小管坏死或乳酸性酸中毒的毒性作用相关联？阿司匹林，别嘌醇，依诺肝素，格列吡嗪，氯雷他定和二甲双胍均至少满足以下标准之一。在这些药物中，二甲双胍立即成为其乳酸性酸中毒的可能原因（图1）。与并发病毒性肠胃炎相比，使用二甲双胍产生的毒性作用引起的乳酸性酸中毒更可能是导致患者恶心，腹部绞痛和腹泻的原因。与以灌注不足为特征的A型乳酸性酸中毒不同，使用二甲双胍引起的B型乳酸性酸中毒是由于乳酸的产生增加和肝糖异生的抑制所致。使用二甲双胍会产生毒性作用。

我将提出最后的总结性陈述，以将该患者描述为具有糖尿病和充血性心力衰竭病史的76岁女性，该患者表现出恶心，腹部绞痛和非血性腹泻的评估结果，并被发现患有急性肾小管坏死 在利尿过度的情况下，以及由乳酸性酸中毒引起的混合阴离子间隙代谢性酸中毒，与使用二甲双胍引起的毒性作用一致。测量血液中二甲双胍的最低水平可以证实这一假说，但这几乎没有必要，我不会等待确认二甲双胍水平以开始治疗。

一般认为二甲双胍对2型糖尿病的治疗安全有效。尽管二甲双胍在估计的肾小球滤过率（eGFR）每1.73 m2表面积每分钟少于30 ml的患者中是禁忌的，但eGFR在30到45 ml之间的患者通常不建议使用二甲双胍。在当前接受治疗的患者中，如果eGFR降至45毫升以下时，则需要评估持续治疗的风险和益处。在接受热疗且eGFR在为30至60毫升之间或有其他风险的患者中，应继续谨慎使用二甲双胍，部分原因是因为该人群中乳酸性酸中毒的发生率不高。此外，一些报告表明，使用二甲双胍引起的乳酸性酸中毒的死亡率通常随着时间的推移而降低。但是，重要的是要使这些指导原则与每个患者相一致，并且由于肌酐清除率的突然改变，不宜在该类患者中使用二甲双胍。归根结底，药物和毒药之间的区别在于剂量。

临床印象

Andrew Z. Fenves博士：我们看到这名76岁的妇女因急性肾损伤而接受了慢性肾脏疾病的咨询（基线肌酐水平为151μmol/L。该患者最近接受了侵袭性利尿。考虑到她的钠排泄分数升高（3.8％），我们将急性肾损伤诊断为内在的急性肾小管坏死。她还患有三重酸碱紊乱，包括阴离子间隙代谢性酸中毒（阴离子间隙，每升29 mmol），呼吸性酸中毒（Paco2，57 mm Hg）和代谢性碱中毒。代谢性碱中毒的诊断是基于阴离子间隙（每升增加19 mmol/L（从10 mmol/L）和碳酸氢根水平不平衡（从28降低到22 mmol /L）做出的。我们将她的代谢性碱中毒归因于最近使用利尿剂。这种状况部分是由于急性肾小管坏死伴有尿毒酸的积累，另一部分是由于乳酸性酸中毒。因为该患者没有休克或低张力，所以我们得出的结论是，她患有B型而不是A型乳酸性酸中毒。该病的可疑原因是使用二甲双胍，特别是考虑到她也患有急性肾功能衰竭。尽管我们完全意识到要花几天时间才能获得结果，但我们还是获得了用于测量二甲双胍水平的血液样本

临床诊断

乳酸性酸中毒。

Oladapo O. Yeku博士的诊断

在利尿剂引起的急性肾小管坏死的情况下，使用二甲双胍产生的毒性作用。

诊断测试

Sacha N. Uljon博士：治疗药物监控使临床医生可以调整剂量，以使血浆药物水平保持在特定的治疗范围内。这种监测可最大程度地发挥药物的功效，同时降低毒性作用的风险。血浆二甲双胍水平是在参考实验室中通过高效液相色谱和质谱法测定的。该测定的检测水平为每升0.1 mg。患者在医院第2天的血浆二甲双胍水平为16 mg/L。这种明显的二甲双胍水平高以及患者的乳酸性酸中毒，与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的诊断是一致的。尽管二甲双胍已经使用了半个多世纪，但尚缺乏评估血浆中二甲双胍水平的剂量反应试验，因此，尚未确定治疗范围。2016年一篇文献综述确定了“治疗性”血浆二甲双胍的65种不同水平或范围；最低和最高血浆浓度分别为每升0和1800mg，大多数介于0.1和4 mg/L之间。尽管存在并存的二甲双胍水平，但据报道有二甲双胍相关的乳酸性酸中毒。这些患者难以单独建立二甲双胍作为其乳酸性酸中毒的原因。参考实验室报告的治疗范围约为每升1-2毫克，其中乳酸性酸中毒的发生水平通常超过5mg/L（未发表的数据）。

实验室诊断

乳酸性酸中毒与二甲双胍的使用有关。

治疗讨论

Fenves博士：我们考虑下一个临床决策是使用肾脏替代疗法。考虑到该患者的急性肾损伤，没有迫切的理由紧急开始肾脏替代治疗。另一方面，未经治疗的二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的死亡率为30％至50％。二甲双胍是一种具有最小蛋白质结合力和较大分布量的小分子，因此可以通过透析去除。因此，我们在该患者植入临时血液透析导管并进行肾脏替代治疗。下一步是确定使用哪种肾脏替代治疗方法。我们依赖较早的治疗指导意见，该指导意见主张将血液透析作为二甲双胍相关性乳酸性酸中毒患者的第一种方法。只需几个小时的血液透析，即可轻松去除二甲双胍。但是，很明显，仅通过血液透析很难去除所有的二甲双胍，并且红细胞中似乎存在二甲双胍的储库，这可能导致在停止血液透析后出现大的反弹现象。因此，我们为该患者使用的治疗包括最初的4小时血液透析，然后进行48小时的连续静脉血液滤过。在开始肾脏替代治疗后48小时测得的二甲双胍重复水平为每升0.18 mg。尽管血液透析是消除严重B型乳酸性酸中毒患者二甲双胍的首选疗法，但这种疗法可能无法进行。血液动力学不稳定的患者。在这些情况下，可以使用其他形式的肾脏替代疗法，这些疗法具有较小的动力作用，例如连续静脉血液滤过或连续静脉血液透析。尽管二甲双胍的清除速度较慢，但仍可挽救生命。二甲双胍因其在2型糖尿病患者中控制血糖的有效性而继续在临床实践中广泛使用。eGFR低至每分钟1.73平方米每分钟30毫升的患者已被广泛使用。令人担忧的是，此类患者与该患者相似，更容易发生急性肾损伤，因此eGFR进一步降低，这可能导致二甲双胍蓄积并随后发展为B型乳酸性酸中毒。

随访

Medford医师：患者在接受了48小时的透析后，肾脏恢复良好。患者在病程并发肺炎和尿路感染。当她病危时，气管插管，并在短时间内接受了机械通气。患者病情因使用抗生素治疗而得到改善。此后不久，将气管拔管，并撤离透析，拔除透析导管。她以前在家服用的药物最终被重新开始使用，但二甲双胍除外，该药已被永久停药。她被安全地送往康复中心接受继续治疗。

最终诊断

乳酸酸中毒是由于使用二甲双胍引起的毒性作用