【儿科每日一文】专家笔谈丨早产儿与足月儿肠道微生态的差异
北京大学第三医院儿科 朴梅花
人体微生态包含所有定植于人体的微生物，从皮肤、呼吸道、泌尿生殖系统到胃肠道等，包括细菌、真菌和病毒等，其中以细菌为主。肠道微生物群构成了机体最丰富、最复杂的微生态系统。据估计，正常肠道微生物群由多达100万亿微生物组成，包括500～3000种[1]，以及近500万个独特基因，是人类基因组的100倍[2]。人类宿主需要这种良性和有益的微生物群来维持正常功能，包括营养、发育、防御和生理过程，最终产生对食物和细菌抗原的免疫耐受、对病原体的保护以及胃肠道上皮细胞的成熟[3]。
新生儿尤其是早产儿没有建立起完善的微生态平衡、完整的肠黏膜屏障以及成熟的免疫功能，导致致病菌易穿过肠黏膜上皮进入组织，进入肠系膜淋巴结、器官和血液，引起肠源性感染，如腹泻、新生儿坏死性小肠结肠炎和脓毒症等。因此，了解与新生儿肠道细菌定植相关的因素，及时发现细菌定植，并采取相应措施降低致病菌的定植率，对预防感染十分重要。
一、新生儿正常肠道菌群的建立
传统观念认为子宫为无菌器官，这一观点目前已受到挑战。研究表明，健康足月阴道分娩和剖宫产分娩后发现羊水中有细菌DNA，同时发现脐带血、胎膜和胎盘也并非完全无菌[4-6]，并且胎盘微生物菌群与母亲的口腔菌群相似。当顺产出生时，婴儿很快就被数以万亿计的母体阴道、肠道、皮肤和乳汁微生物所占据。顺产出生的新生儿皮肤、口腔黏膜和鼻咽部分泌物的微生物群与母亲的阴道微生物群相似，而剖宫产出生儿与母亲皮肤微生物群相似[7]。在相对较短的时间内，经阴道娩出的新生儿形成了第一个肠道微生物群，主要由母体阴道和肠道微生物组成。随后，在足月新生儿出生后的第1年，肠道内的细菌相继大量繁殖。
初始期最先定植的是需氧菌和兼性厌氧菌（如肠杆菌、肠球菌和链球菌等），随后双歧杆菌数量增多并成为优势菌（出生后4～7d），于出生后1周左右达到初步平衡。哺乳期以双歧杆菌为优势菌，兼性厌氧菌数量逐渐减少，同时出现大量的拟杆菌、乳杆菌等，但不同喂养方式（如母乳或配方）婴儿肠道菌群的演替模式存在明显差异。母乳喂养儿以双歧杆菌为优势；配方喂养儿肠道菌群组成更多样化，其结构以大肠埃希菌、类杆菌为主，含有较多梭菌、双歧杆菌、葡萄球菌和其他肠道细菌。一些数据表明，剖宫产出生的婴儿在4月龄时的肠道微生物丰富度和多样性低于顺产分娩婴儿[8]。新生儿肠道菌群的建立是缓慢发展的动态演化过程，直至2岁时逐渐趋于稳定，并与正常成人肠道微生态相似[9]。
二、早产儿肠道菌群的建立
正常足月儿出生时肠腔内氧气含量丰富，有利于需氧菌或兼性厌氧菌的最先定植，双歧杆菌于出生后第2天出现且增长迅速，在出生后第7天左右即成为优势菌。早产儿因其自身以及在新生儿重症监护病房住院的原因，破坏了微生物群在关键期的正常定植过程。与足月儿相比，早产儿肠道菌群的多样性降低，厌氧菌的丰度非常低，且病原菌（凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌科）定植增加，酵母和病毒多样性增加[10]。肠道微生物群的这种早期的生态失调影响着发育中的肠道、大脑和免疫系统，可导致坏死性小肠结肠炎、晚发型败血症、脑白质损伤以及远期的特应性疾病、代谢综合征和神经发育损害等[11-13]。
早产儿肠道菌群与足月儿存在差异，与暴露于许多产前和产后的不利环境有关，如出生时缺氧缺血、剖宫产出生、出生后氧疗、处于新生儿重症监护病房的相对无菌环境、胃肠发育不成熟、缺乏母乳喂养、肠外营养以及产前和产后的抗生素暴露等因素[14]。早产儿主要特点包括：(1) 肠道菌群定植时间及达到稳态时间延迟[15]，早产儿常常经历阴道或剖宫产的快速分娩，减少了对母亲阴道和肠道微生物群的暴露；(2) 肠道菌群多样性较足月儿减少，免疫系统的建立和成熟滞后，发生坏死性小肠结肠炎等肠道疾病的风险增加[16]；(3) 肠道菌群中潜在致病菌比例增加，主要菌种为兼性厌氧菌和需氧菌，如肠杆菌、链球菌和肺炎克雷伯菌等，并长期占优势，而双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌的定植明显延迟[17]；(4) 肠道菌群组成变化大且不稳定，易出现菌群失调。有早产风险的母亲往往住院时间较长，并接受抗生素治疗，但抗生素暴露可能会改变母亲以及胎儿的微生物群。早产儿可能接触到多种炎性因子，胎儿期母亲产前感染、出生后有创操作以及抗生素使用导致有益菌种缺失，革兰阴性菌过度生长、黏附和转移，从而易发生坏死性小肠结肠炎和败血症[18]。
三、肠道菌群对早产儿的影响
1. 肠道菌群与坏死性小肠结肠炎
坏死性小肠结肠炎是发生于新生儿期的严重消化道疾病，可威胁早产儿尤其是极低出生体重儿的生命。尽管坏死性小肠结肠炎的潜在发病机制尚未完全明确，但目前的证据表明，其发病机制从病理生理学角度可归纳为早产、肠道微生物异常、肠内喂养延迟、遗传易感性、肠道感染及其他潜在因素。McMurtry等[19]研究显示，坏死性小肠结肠炎患儿肠道细菌多样性减少，尤其是放线菌和梭菌比例显著降低，而梭菌比例减少与坏死性小肠结肠炎发生显著相关。Warner等[12]的病例对照研究也显示，坏死性小肠结肠炎患儿肠道菌群中兼性革兰阴性杆菌比例上升，厌氧菌和梭菌比例下降。
2. 肠道菌群与过敏性疾病和哮喘
通常认为遗传因素和环境因素是发生过敏性疾病的2大要素。婴幼儿期缺乏微生物暴露会导致免疫平衡紊乱，抑制辅助性T细胞1亚群的反应，诱导辅助性T细胞2亚群的反应，从而促使促炎细胞因子、免疫球蛋白E、嗜酸性粒细胞生成增加。新生儿期肠道菌群的初始化建立是促进免疫成熟和诱导免疫平衡的重要因素，并且对远期免疫反应结局起决定性作用。早产儿由于肠道菌群建立延迟，可能导致过敏性疾病发生增加，也是出生后12个月内发生毛细支气管炎和喘憋症状的危险因素之一[20]。早产儿发育过程中可能出现的异常菌群分布可使免疫平衡遭到破坏。一项有关过敏性家族史剖宫产儿的研究发现，哮喘发生的优势比为8[21]。在抗生素使用和哮喘后期发展之间也有一个著名的“卫生假说”，表明早期微生物接触和刺激可促进机体免疫系统发育，抑制过敏性疾病的发生[22-23]。
3. 肠道菌群与脑－肠－微生物轴
肠道微生物群与大脑之间有复杂的联系网络，该网络调节消化、代谢、免疫，以及身体对内源性（例如内脏）和外源性的情绪应激。越来越多的研究证明，肠道菌群可能参与早期神经发育编程和行为与情绪障碍的发生机制，如自闭症、注意力缺陷/多动障碍和焦虑[24-25]。有研究表明，中枢神经系统与胃肠道之间存在功能性双向交流，称之为“脑－肠－微生物信号系统”[26]。脑－肠－微生物轴的组成包括中枢神经系统、内分泌－免疫系统、下丘脑－垂体－肾上腺轴、交感－副交感自主神经系统、肠神经系统及肠道微生态，其中肠道微生态在应激反应以及早期神经免疫系统发育中起关键作用[27]。这种双向信号网络调控使自上而下的大脑信号能够影响胃肠道的运动、感觉和分泌模式。反之，来自肠道的自下而上的信号可影响大脑功能，影响下丘脑和杏仁核，其主要功能在于编码应激事件。近年来，许多研究提示肠道微生态与神经心理疾病，如精神分裂症、心理障碍、自闭症谱系障碍、Tourette综合征 （小儿抽动症）、注意力缺陷/多动障碍和创伤后应激障碍等有关[28]。自闭症中存在一种异常的婴儿微生物定植的神经关系。与足月儿相比，在胎龄小于27周的早产儿中，自闭症发生的可能性约是正常新生儿的3倍。研究表明，妊娠时间越短，风险越大[29]。自闭症与神经炎症和异常肠道菌群（如异常梭状芽孢杆菌种类和弯曲厚壁菌门与拟杆菌门比值）相关[30]。
四、小结
综上所述，肠道菌群对营养物质的消化吸收起着至关重要的作用，而早产低出生体重儿需要出生后追赶性生长及体格发育，因此其肠道菌群的建立意义重大，但早产低出生体重儿肠道菌群的定植明显晚于足月儿，且优势化时间也延迟，需要采取相应措施以改善这一现状。就目前的研究表明，尽量选择阴道分娩方式、早期开始母乳喂养和减少抗生素的使用都有益于早产低出生体重儿肠道菌群的建立，从而提高早产低出生体重儿的生存质量。
参考文献：
1.Pfeiffer JK, Sonnenburg JL. The intestinal microbiota and viral susceptibility[J]. Front Microbiol, 2011, 2:92.
2.Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, et al. The human microbiome project[J]. Nature, 2007, 449:804-810.
3.Neu J. Perinatal and neonatal manipulation of the intestinal microbiome:a note of caution[J]. Nutr Rev, 2007, 65:282-285.
4.Aagaard K, Ma J, Antony KM, et al. The placenta harbors a unique microbiome[J]. SciTransl Med, 2014, 6:237ra65.
5.Stout MJ, Conlon B, Landeau M, et al. Identification of intracellular bacteria in the basal plate of the human placenta in term and preterm gestations[J]. Am J ObstetGynecol, 2013, 208:226.e1-7.
6.Walker RW, Clemente JC, Peter I, et al. The prenatal gut microbiome: are we colonized with bacteria in utero?[J]. PediatrObes, 2017, 12 Suppl.
7.Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns[J]. Proc Natl AcadSci USA, 2010, 107:11971-11975.
8.Azad MB, Konya T, Maughan H, et al. Gut microbiota of healthy Canadian infants: profiles by mode of delivery and infant diet at 4 months[J]. CMAJ, 2013, 185:385-394.
9.Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, et al. Decreased gut microbiota diversity, delayed bacteroidetescolonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section[J]. Gut, 2014, 63:559-566.
10.Adlerberth I, Wold AE. Establishment of the gut microbiota in Western infants[J]. ActaPaediatr, 2009, 98:229-238.
11.Neu J, Pammi M. Pathogenesis of NEC: Impact of an altered intestinal microbiome[J]. SeminPerinatol, 2017, 41:29-35.
12.Warner BB, Deych E, Zhou Y, et al. Gut bacteria dysbiosis and necrotising enterocolitis in very low birthweight infants: a prospective case-control study[J]. Lancet, 2016, 387:1928-1936.
13.Underwood MA, Sohn K. The microbiota of the extremely preterm infant[J]. ClinPerinatol, 2017, 44:407-427.
14.Groer MW, Luciano AA, Dishaw LJ, et al. Development of the preterm infant gut microbiome: a research priority[J]. Microbiome, 2014, 2:38.
15.Kozlowski PA, Williams SB, Lynch RM, et al. Differential induction of mucosal and systemic antibody responses in women after nasal, rectal, or vaginal immunization: influence of the menstrual cycle[J]. J Immunol, 2002, 169:566-574.
16.de Man P, Verhoeven BA, Verbrugh HA, et al. An antibiotic policy to prevent emergence of resistant bacilli[J]. Lancet, 2000, 355:973-978.
17.刘健慧, 王丹华. 新生儿危重症监护病房早产儿细菌定植的临床研究[J]. 中国实用儿科杂志, 2006, 21:41-44.
18.Carling P, Fung T, Killion A, et al. Favorable impact of a multidisciplinary antibiotic management program conducted during 7 years[J]. Infect Control HospEpidemiol, 2003, 24:699-706.
19.McMurtry VE, Gupta RW, Tran L, et al. Bacterial diversity and clostridia abundance decrease with increasing severity of necrotizing enterocolitis[J]. Microbiome, 2015, 3:11.
20.Pérez-Yarza EG, Moreno-Galdó A, Ramilo O, et al. Risk factors for bronchiolitis, recurrent wheezing, and related hospitalization in preterm infants during the first year of life[J]. Pediatr Allergy Immunol, 2015, 26(8):797-804.
21.Eggesbo M, Botten G, Stigum H, et al. Is delivery by cesarean section a risk factor for food allergy?[J]. J Allergy ClinImmunol, 2003, 112:420-426.
22.Murk W, Risnes KR, Bracken MB. Prenatal or early-life exposure to antibiotics and risk of childhood asthma: a systematic review[J]. Pediatrics, 2011, 127:1125-1138.
23.Risnes KR, Belanger K, Murk W, et al. Antibiotic exposure by 6 months and asthma and allergy at 6 years: findings in a cohort of 1,401 US children[J]. Am J Epidemiol, 2011, 173:310-318.
24.Dinan TG, Stilling RM, Stanton C, et al. Collective unconscious: how gut microbes shape human behavior[J]. J Psychiatr Res, 2015, 63:1-9.
25.Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, et al. The central nervous system and the gut microbiome[J]. Cell, 2016, 167:915-932.
26.De Palma G, Collins SM, Bercik P, et al. The microbiota-gut-brain axis in gastrointestinal disorders: stressed bugs, stressed brain or both?[J]. J Physiol, 2014, 592:2989-2997.
27.Dinan TG, Cryan JF. Regulation of the stress response by the gut microbiota: implications for psychoneuroendocrinology[J]. Psychoneuroendocrinology, 2012, 37:1369-1378.
28.Hornig M. The role of microbes and autoimmunity in the pathogenesis of neuropsychiatric illness[J]. CurrOpinRheumatol, 2013, 25:488-795.
29.Kuzniewicz MW, Wi S, Qian Y, et al. Prevalence and neonatal factors associated with autism spectrum disorders in preterm infants[J]. J Pediatr, 2014, 164:20-25.
30.Goyal DK, Miyan JA. Neuro-immune abnormalities in autism and their relationship with the environment: a variable insult model for autism[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2014, 5:29.
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最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 1390
