发热待查，估计是园子里最详细的总结了

无论你正在规培轮转，或者从事临床工作多年，甚至离开临床专心做科研，也一定对“发热”这个词不陌生。芒果将从①临床诊断思维；②为什么体温是37℃？③发热到底是怎么回事？④有种病叫发热待查；⑤发热时血常规变化；⑥IL-6，如果早点遇到你；⑦CRP，从临床到科研；⑧发热，再烧一会儿？⑨Nature报道不明原因发热新突破；⑩发热相关基因，可以发生信论文吗？可以！等诸多角度，结合临床、科研、教材和指南以及优秀推文等全面总结发热的相关知识。

1.为什么体温是37℃？

首先，为什么体温是37℃？这其实涉及两个问题：①为什么恒温？②为什么是37℃？

相比鳄鱼、蛇等变温动物（cold-blooded animals），人类是恒温动物（warm-blooded animals），无论生活在地球上的哪个角落，是北极洲还是赤道，体温基本上都维持在37℃左右。简单来说，体温恒定维持在37℃是物种进化的自然结果。如果深追究起来，首先要说变温动物。

①为什么恒温？

变温动物（cold-blooded animals）并不是真正的冷血动物，只是体温调节或者说维持能力比较差。乌龟、青蛙、鳄鱼和蛇等爬行动物都需要环境提供热量“启动”后，才能正常活动，否则只能“冬眠”。这也解释了为什么南北极没有爬行动物这些变温动物。众所周知，变温动物在饥饿或低温时代谢降低，从而延长生命的存活。那么，为什么还是进化出恒温动物呢？

由于植物含氮量非常低，如果一个动物需要摄入足够的蛋白质，就需要吃很多很多植物，但是如果吃很多植物，消化后获得的糖分又会显得过量。那么，如何维持氮和糖摄入的平衡呢？动物进化上有两种选择：①把糖全部积累起来，体形变得非常大，这是巨型食草恐龙模式；②把这些能量全都烧掉，变成体温，这是恒温动物模式。

有研究利用恒温动物温度调节的传热模型，量化了恒温（对应内温Endotherm）的成本和收益。研究人员对比变温（即外温Ectotherm）的祖先和恒温的后代发现，体型变小之后，动物能耗明显降低。也就是说，体型变小减少了恒温所需的能量消耗，使其获得进化上的优势（Sci. Adv. 2020; 6 : eaaw4486）。

②为什么是37℃？

为什么恒温动物体温都维持在37℃左右，而不是17℃、27℃或者87℃？

有一种解释是黄金分割点理论（黄金分割点=(√5-1)/2，取其前三位数字近似值是0.618），认为体温处在水0℃和沸点100℃的黄金分割点（即38.2℃）附近。

还有一种观点是37℃可以更好地抵御真菌。研究发现，大多数真菌的适宜温度是-4℃~30℃。一旦超出这个范围，它们就难以生存。只有不到三分之一的真菌能够在37℃以上的环境中存活，仅有5%的真菌能够在41℃存活。当然，还可以从酶的最适温度，环境温度等角度解读。当然，我们更关心37℃的由来。

1851年，德国医生卡尔·翁德里希（Carl Reinhold August Wunderlich）对25000人进行了数百万次腋温体温测量。他发现，体温随昼夜变化而波动，人均标准体温为37℃（浮动范围在36.2°C-37.5°C）。

1992年，美国马里兰大学医学历史学教授Philip Mackowiak发现上述使用的温度计误差高达2℃。且Wunderlich测的是腋温，而非现代公认更精确的舌下或肛门温度。Philip Mackowiak重新设计实验，给出答案：对40岁以下健康成人来说，人均舌下标准体温为36.8°C；清晨时分，体温上限为37.2°C；从全天来看，体温上限为37.7°C。

最新研究发现，健康成年人的体温正在降低。2017 年，一项针对英国35488名成年人进行的研究发现，平均体温只有 36.6℃。2019 年，一项研究分析了1862年~2017年间数十万个数据发现，美国人平均体温在过去150 多年里一直在下降。现如今，美国人（主要是加州帕洛阿尔托市的人）正常体温大约是 36.4℃。

2.发热到底是怎么回事儿？

在病理学中对炎症特点的概述是红、肿、热、痛，诊断学中发热是通常第一个症状。根据第8版诊断学教材，发热是指体温超过正常范围，本质是产热大于散热。正常体温随测量部位、时间、饮食、运动、环境、年龄以及女性生理期等诸多因素而变化。但是，体温波动范围通常不超过1℃（稽留热、弛张热参考依据之一）。

前面已经介绍，为了维持恒定的体温，哺乳动物和热内进化成小体型的个体，而不是像恐龙那样变成靠多吃来补充能量。这就回答了一个非常重要的问题：一是在低温环境中维持体温的能量从何而来？也就是产热来源于能量代谢。但是人的体温是恒定在37℃左右的，所以除了产热，哺乳动物和人类还面临第二个挑战——在体温升高的时候如何散热？

众所周知，人类有非常丰富的皮下血管。在正常情况下，比如运动、周围环境过高等，机体可以通过开放血管，加快血流，增加散热；汗腺通过排汗来降低体温。而体温的调定点是由人类调节体温的司令部下丘脑-体温调节中枢完成的。也就是说体温是由下丘脑通过调控血流、汗腺来确定的。

在诊断学教材中，发热的主要机制为：外源性致热原（如细菌内毒素等）和某些体内产物（如抗原抗体复合物）等作用于免疫细胞，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核-巨噬细胞系统，产生内源性致热原，又称白细胞致热源，如白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等。这些内源性致热原作用于下丘脑的体温调节中枢，使体温调定点升高；然后机体出现骨骼肌收缩、寒战，产热增加，同时皮肤血管收缩，散热减少，出现发热。

那么，在病理状态下，体温如何升高呢？发热到底是怎么回事儿呢？

本质上讲，在病理条件下，机体会分泌很多炎症因子，作用于下丘脑，从而做出上调体温的决定。这是长期进化机体对炎症因子的一种保护性反应。首先机体关闭降温机制，我们会感觉寒冷（畏寒），四肢冰冷。同时机体也会打开升温机制，四肢肌肉出现不自主收缩（即寒战）。在体温升高早期，寒战和畏寒是最典型的表现。在这个时期，体温升高很难抑制，基本没有什么手段可以阻止体温升高。临床上会要求保暖，给热水，从而升高体温。随着体温升高达到预设调定点，寒战和畏寒的感觉就改善了。但是升高的体温会导致机体不适，如疲乏、肌肉酸痛、头痛、食欲不振、恶心甚至呕吐。因此，发热本质可以理解为体温“调定点”（下丘脑-体温调节中枢）上调，产热增多，散热减少（主要是骨骼肌）。

那么是不是存在体温调定点正常，而因为①产热增多来不及散热导致的发热或者②产热未增加但是散热减少的发热呢？显然这是既有可能的！比如甲亢，调定点基本正常，但是产热＞散热时；比如全身心皮肤病，调定点基本正常，但是散热减少。上述两种情况都会导致体温升高。当然，上述两种情况也有炎症的存在，只能说调定点理论基本正常。

3.发热待查的诊断

临床上以口腔温度为标准，按热度高低将发热分为低热 (37.3～38℃)、中热 (38.1～39℃)、高热 (39.1～41℃)及超高热 (＞41℃)。

发热持续３周以上，口腔温度至少有３次量出来高于38.3℃（或至少3次体温在1天内波动大于1.2℃），经一周以上完整病史询问、体格检查以及常规实验室检查暂时不能明确诊断者，称为发热待查 (FUO, Fever of unknown origin)（指南中已经明确命名为发热待查！3331，简单易记）。

根据《发热待查诊治专家共识》，发热病因待查可分为以下几类：

1. 经典型发热待查（指南就是针对经典 FUO的）；
2. 住院患者的发热待查：入院时无发热，入院后发热超过 3 天，至少三次口温超过 38.3℃，或者三次一天之内波动超过 1.2℃；
3. 粒细胞缺乏症患者的发热待查：粒细胞低于 0.5 同时至少三次口温超过 38.3，或者三次一天之内波动超过 1.2 ℃。体液标本培养超过 48 小时，结果为阴性；
4. HIV 感染患者的发热待查：有 HIV 感染，住院发热超过三天，标准同前。

病史询问及其要点

1.潜在诱因：发热前2～3周内有无皮肤外伤及疖肿史，现已愈合的皮肤切割伤或疖一般不引起病人注意，但常作为细菌入侵门户，是诊断败血症，尤其是葡萄球菌败血症的重要线索；发热前1~3周内疫区逗留史，如蚊虫叮咬可引起乙型脑炎、疟疾等；发热前1月内血吸虫病疫水接触史，可引起急性血吸虫病。

2.确认发热：是否测量过体温，每天最高和最低体温是多少。

3.升降方式：骤升型发热见于疟疾、急性肾盂肾炎、大叶性肺炎、败血症、输液反应等；缓升型发热见于伤寒初期、结核病、布氏菌病等；骤降型见于疟疾、急性肾盂肾炎、大叶性肺炎、输液反应及服退热药者；渐降型见于伤寒缓解期、风湿热及感染性疾病抗生素治疗有效时；双峰热多见于革兰阴性杆菌败血症。（一般情况下，热型难以记录，发热病人往往伴随症状很多且难以判断主次，需借助辅助检查）。

体格检查要点

1.一般状况及全身皮肤粘膜检查。注意全身营养状况。恶病质提示重症结核、恶性肿瘤；注意有无皮疹及皮疹类型，斑疹见于丹毒、斑疹伤寒；面部蝶形红斑、指端及甲周红斑提示为系统性红斑狼疮；环形红斑见于风湿热；丘疹和斑丘疹见于猩红热、药物疹；玫瑰疹见于伤寒和副伤寒。睑结膜及皮肤少许瘀点，指端、足趾、大小鱼际肌有压痛的Osier小结见于感染性心内膜炎；软腭、腋下条索状或抓痕样出血点，见于流行性出血热。耳郭、跖趾、掌指关节等处结节为尿酸盐沉积形成的痛风石，见于痛风病人；皮肤散在瘀点、瘀斑、紫癜见于再生障碍性贫血、急性白血病及恶性组织细胞病。大片瘀斑提示为弥散性血管内凝血；有皮肤疖肿者要考虑为败血症及脓毒血症。

2.淋巴结检查。注意全身浅表淋巴结有无肿大。局部淋巴结肿大、质软、有压痛，注意其引流区有无炎症；局部淋巴结肿大、质硬、无压痛，可能为肿瘤转移或淋巴瘤。全身淋巴结肿大见于淋巴瘤、急慢性白血病、传染性单核细胞增多症、系统性红斑狼疮等。

3.头颈部检查。结膜充血多见于麻疹、出血热、斑疹伤寒；扁桃体肿大，其上有黄白色渗出物可以拭去，为化脓性扁桃体炎；外耳道流出脓性分泌物为化脓性中耳炎；乳突红肿伴压痛为乳突炎。检查颈部时注意颈部有无阻力，阻力增加或颈项强直提示为脑膜脑炎。

4.心脏检查。心脏扩大和新出现的收缩期杂音提示为风湿热；原有心脏瓣膜病，随访中杂音性质改变，要考虑为感染性心内膜炎。

5.肺部检查。一侧肺局限性叩浊，语颤增强，有湿啰音，提示为大叶性肺炎；下胸部或背部固定或反复出现湿啰音，见于支气管扩张伴继发感染；一侧肺下部叩浊、呼吸音及浯颤减低，提示胸腔积液；大量积液时患侧胸廓饱满，气管移向健侧，在年轻病人中以结核性胸膜炎多见。

6.腹部检查。胆囊点压痛、Murphy征阳性伴皮肤、巩膜黄染，提示为胆囊炎、胆石症发热；中上腹明显压痛，肋腹部皮肤见灰紫色斑 (Grey-Turner征)或脐周皮肤青紫(Cullen 征)，甚至上腹部可扪及肿块见于出血坏死性胰腺炎；右下腹或全腹疼痛伴明显压痛，有时在右下腹或脐周扪及腹块，腹壁或会阴部有瘘管并有粪便与气体排出，全身营养状况较差，可能为克罗恩病 (Crohn病)。肝肿大、质硬、表面有结节或巨块，提示为肝癌发热；肝脾同时肿大，可见于白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、系统性红斑狼疮等；季肋点压痛、肾区叩击痛，提示上尿路感染。

7.四肢与神经系统检查。杵状指(趾)伴发热，可见于肺癌、肺脓肿、支气管扩张、感染性心内膜炎。关节红肿、压痛见于风湿热、红斑狼疮或类风湿性关节炎；克氏征阳性、布氏征阳性等脑膜刺激征，见于中枢神经系统感染。

实验室及辅助检查

1.必须做的检查

（1）血液检查：白细胞计数及分类。白细胞总数及中性粒细胞升高，提示为细菌性感染，也见于某些病毒性感染，如出血热病毒、EB病毒、TTV；白细胞总数减少见于病毒感染 (肝炎病毒、流感病毒等)及疟原虫感染，若同时伴嗜酸粒细胞减少或消失，见于伤寒或副伤寒；嗜酸粒细胞增多见于急性血吸虫感染；分类中有不成熟细胞出现，见于急性白血病、骨髓增生异常综合征；有异常淋巴细胞出现，见于传染性单核细胞增多症；有异常组织细胞出现，见于恶性组织细胞病；若全血细胞减少伴发热，见于急性再生障碍性贫血、急性白细胞不增多性白血病等。

（2）尿液检查：尿中白细胞增多，尤其是出现白细胞管型，提示急性肾盂肾炎；蛋白尿伴或不伴有管型尿提示为系统性红斑狼疮。

（3）放射检查：包括X线胸部摄片，胸部或腹部CT扫描，借以明确胸腹部有无病变及病变性质，如肺炎、肺结核、肺脓肿、胸膜炎、肝脓肿、肝癌、肾癌等，并有助于了解胸腹腔内有无淋巴结肿大。

2.应选择做的检查

（1）疑有败血症 (包括伤寒、副伤寒及感染性心内膜炎)做血培养，必要时骨髓培养。

（2）疑为结核病应做PPD试验、痰结核菌培养及24小时尿浓缩找抗酸杆菌。

（3）疑为传染性单核细胞增多症，做嗜异性凝集试验。

（4）疑为感染性心内膜炎，行超声心动图检查。

（5）疑为白血病、急性再障、恶性组织细胞病、MDS，做骨髓穿刺涂片检查。

（6）疑为恶性淋巴瘤、恶性组织细胞病，做淋巴结穿刺、活检，必要时加免疫组化。

（7）疑为结缔组织病，应做免疫学检查，包括ANA、RF、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体，以及总补体 (CH50)及补体测定等；此外，血找狼疮细胞、皮肤狼疮带试验及免疫球蛋白测定亦有重要诊断价值。

（8）白细胞总数明显增高者，做中性粒细胞碱性磷酸酶 (NAP)染色。若其活性及积分值增高，多见于化脓性感染、类白血病反应及急性淋巴细胞性白血病。

4.发热待查的诊断流程

发热的病因很多，临床上可分为感染性和非感染性两大类，前者通常占50%～60%，应予首先考虑。诊断时，要明确是否为感染性发热，如果是，需明确病原体和感染部位。非感染性发热，病因众多，宜按照发病多少进行逐一鉴别。因此，发热的临床诊断，关键点有二，①感染性发热的确诊和排除；②非感染性发热的鉴别诊断（注意，感染性发热和非感染性发热同时存在也有可能）。

尽管发热病因极多，但是首要考虑以下三种疾病：感染性发热（50%~60%）和结缔组织/自身免疫疾病（20%~30%）是发病率最多的疾病，恶性肿瘤（如非霍奇金淋巴瘤、白血病、肾细胞癌、肝细胞癌或其他转移至肝脏的肿瘤）是后果最严重的疾病。其他病因的发热后果多不严重，而且往往可通过对症处理得到控制。

1.首先，判断是否为感染性发热？

①感染是发热中最常见的原因。

病毒和细菌感染是发热中最常见的原因（发热病因多由病毒引起，不是细菌哦）。此时，血常规主要是用来区分细菌感染和病毒感染的。一般来说，发热，伴WBC计数不高或降低，淋巴细胞计数或百分比增高，提示病毒感染；WBC计数和中性粒细胞计数或百分比增高，提示细菌感染 (少数见于中性粒细胞性类白血病反应，感染性疾病中的结核、伤寒、副伤寒、病毒感染、疟疾等白细胞总数并不增多，应结合临床症状、体征、热型和病程等综合分析，并做选择性实验室检查加以鉴别)。

这里，我们需要关注青壮年的特殊病例和特殊人群的发热诊断。发热患者多为15～34岁青壮年，机体抵抗力强，当有不适时，会产生保护性反应，引起体温升高。中老年人反应力差，抵抗力弱，体温不易升高，有时难以擦觉；婴幼儿、儿童因为机体免疫发育不完善，需要特别注意发热意外的症状，比如纳差（吃饭不好）、嗜睡（精神状态差）等都可以作为辅助诊断依据；孕妇患者处于免疫抑制状态，肿瘤、自身免疫病患者也处于免疫抑制，发热有时难以发现，发热的处理尤其需要谨慎。

但是，需要注意，WBC计数降低也可能是严重细菌感染的表现，当中性粒细胞绝对计数明显降低，如遇到侵袭力强的细菌感染，那么感染就无法局限并可能会在短期内播散，从而引起脓毒血症、败血症，甚至危及生命。近来研究证实，单独应用外周血WBC计数与中性粒细胞百分比作为细菌或病毒感染的筛查工具既不敏感，也非特异，需与CRP、PCT等急性反应标志物联合使用。

②如为感染性发热，要分析病原体是什么

一般来说，病毒性感染自病程通常不超过3周，NAP活性及积分值降低或阴性。疟疾有典型症状、特殊热型，血或骨髓中找到疟原虫，均有助于诊断。阿米巴肝脓肿可引起高热，肝脏B超检查及肝穿刺引流可明确诊断。细菌感染可为局部，亦可为全身感染，引起长期不明原因发热的常见原因有结核、伤寒、副伤寒、感染性心内膜炎、败血症等，可通过血培养、Widal反应、PPD试验、超心声动图等进行鉴别。

③确定感染部位

根据症状、体征及辅助检查来确定感染部位，如发热伴咽痛、扁桃体肿大、白细胞升高为急性化脓性扁桃体炎；发热、咳嗽、胸痛可能为肺炎，摄胸片可明确诊断；发热伴大量脓臭痰提示为肺脓肿；发热伴右上腹痛、黄疸，提示为胆囊炎胆石症；发热伴寒战、尿频、尿急、尿痛、腰痛，结合尿液检查可诊断为急性肾盂肾炎；发热伴咽痛及肝、脾、淋巴结肿大，结合血涂片中有异常淋巴细胞，血嗜异性凝集试验阳性，可诊断为传染性单核细胞增多症；发热伴头痛、恶心、呕吐、意识改变，提示为中枢神经系统感染，如脑炎、脑膜炎、脑型疟疾；发热伴皮疹、关节痛、脾肿大及明显全身毒性症状，提示为败血症，可行血培养、骨髓培养加以确诊。

④关于诊断性治疗

若临床上高度怀疑为某一疾病，但无病原学或组织学证据，可行诊断性治疗。一般应为特异性治疗，如抗结核治疗、抗疟治疗、抗阿米巴治疗。如上纵隔肿块病人不愿开胸活检，可按淋巴瘤治疗，试验性治疗有效，可证实诊断。若病人长期反复高热，高热时伴关节痛、一过性皮疹，但全身状况良好，实验室检查除白细胞升高、血沉增快外，无其他异常。对各种抗生素治疗无效，而试用皮质激素可以退热，缓解病情，则可诊断为变应性亚败血症。

2.其次，判断是否为自身免疫/结缔组织病发热？

自身免疫/结缔组织病是第二位常见发热原因，约占15%～18%，常见疾病有SLE、类风湿性关节炎、风湿热、混合性结缔组织病及各种血管炎。疑为SLE者，应查ANA、抗dsDNA抗体、CH50、C3、C4等；疑为混合性结缔组织病，应查抗RNP抗体；疑为类湿性关节炎，应查RF；疑为风湿热，应查ESR、ASO等。

3.第三，判断是否为肿瘤性发热？

引起发热的血液系统肿瘤有急性白血病、恶性淋巴瘤及恶性组织细胞病，其他发热的实体瘤有肾癌、肝癌、肺癌等。骨髓涂片对白血病有确诊价值，淋巴结活检对诊断淋巴瘤至关重要。血液、骨髓或淋巴结活检找到异常组织细胞或巨多核组织细胞有助于恶性组织细胞病的诊断，胸、腹部CT扫描是筛检其他实体瘤的重要手段。

4.其他发热病因的判断

其他类型发热的诊断和鉴别诊断就更加困难了，一般需要非常丰富的临床经验。比如，①几乎所有的恶性肿瘤均可导致发热，甚至以发热起病而不伴原发部位不适。②内分泌系统疾病，亚急性甲状腺炎、甲亢、痛风性关节炎、肾上腺嗜铬细胞瘤常可引起发热。③中枢性发热，因中枢神经系统病变（如脑外伤、脑血管疾病等）引起体温调节中枢异常所产生的发热，体温峰值可很高，一般解热镇痛药常常无效。④药物热。用药一段时间后出现的、因药物引起的发热，常伴有嗜酸性粒细胞升高。此类发热可与感染性发热并存，先出现感染性发热，经有效抗感染后体温下降，症状、体征及实验室检查好转后，若再次出现发热，需警惕药物热。⑤无菌坏死组织吸收热。可见于创伤后，如术后、血栓形成及其引起的脏器梗死、组织细胞大量坏死（如肿瘤坏死）等。

愿与园友们一起成长，共同进步。