【附案例】基因治疗研究思路拆解---上篇
基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞,纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病,以达到治疗目的。在过去的几十年里,基因治疗在治疗遗传性疾病方面取得了重大进展。相关文章主要通过基因组学或蛋白组学的方式找到致病基因,再结合细胞水平或动物水平验证。
基因治疗有哪些思路呢?
总体而言,可以分为以下四种:基因增强,基因沉默,基因编辑和基因自杀(基因自杀主要用于溶瘤病毒消灭肿瘤细胞,这里不作阐述)。




基因治疗研究思路一:基因增强
如果是由于基因发生突变或重要片段缺失引起的基因功能丢失而造成的疾病,采用的策略就是基因增强(gene augmentation therapy),即将具有正常功能的基因通过载体导入到疾病组织或器官,通过补充正常基因表达产物来恢复组织和器官的功能。
关于这类疾病的典型成功案例就是脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)的治疗,SMA 是由于 SMN1 基因发生突变失去正常功能蛋白的表达而造成的,因此,正常SMN1基因的导入便是最容易想到的治疗方法。好在 SMN1 基因的 cDNA 不算很长,能够装载在AAV9载体中,因此 2019 年针对 SMA 的基因疗法获得了 FDA 的批准上市,虽然价格昂贵,但治疗效果目前还是十分理想的。目前,该策略主要用于递送功能蛋白(缺啥补啥),生长因子(迂回包抄),细胞因子以及自噬激活(加速消灭异常蛋白)相关基因。

(基因增强策略)
如果突变的基因太大,载体无法容纳,那该怎么办呢?这个时候采取的方案就是可变剪切了。该方法在杜氏肌营养不良症的治疗上大获成功,科学家们利用反义核苷酸(ASO)直接干扰蛋白mRNA的翻译,让突变的外显子无法翻译,从而避免了无义和移码突变造成的蛋白功能丧失。
基因治疗研究思路二:基因沉默
如果疾病的发生是由于基因发生了显性突变,即基因获得了不该有的功能,造成了细胞或者组织器官的功能障碍,那我们要做的就是抑制该突变或者非正常基因的功能,这种方法被称为基因沉默(gene silencing therapy).
这里最典型的例子就是肿瘤细胞的癌基因突变发生组成型表达,这就需要通过基因治疗的方式抑制致病基因的功能和表达。很多显性氨酸病如亨廷顿病,脊髓小脑的共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)等目前也进行了多项 RNAi 疗法希望能够降低毒性蛋白的表达。当然前文所提到的 ASO 也有基因沉默的功能,但总体而言使用 siRNA,shRNA 和miRNA 的方法具有更强的表达抑制作用,效用时间也更长。

(多聚瓜氨酸病是潜在可用基因沉默方式治疗的疾病)
此篇为上篇,计划两篇拆解基因治疗研究思路,小编先去伺候实验了......
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最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 1263