肝豆状核变性

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又 称 Wilson 病（Wilson′s disease），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser‐Fleischer ring，K‐F 环）等表现。

一、临床表现

（一）神经精神表现

主要表现为：（1）肌张力障碍；（2）震颤；（3）肢体僵硬和运动迟缓；（4）精神行为异常；（5）其他少见的神经症状。

（二）肝脏损害

急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）等.

（三）其他系统损害

肾脏损害、骨关节病、心肌损害［、肌病.

二、辅助检查

1.角膜K‐F环

2.铜代谢相关生化检查:（1）血清铜蓝蛋白:铜蓝蛋白正常为200~500 mg/L，患者一般小

于 200 mg/L。铜 蓝 蛋 白 <80 mg/L 是 诊 断Wilson 病的强烈证据 铜蓝蛋白<120 mg/L 应

引起高度重视，需进行 ATP7B 基因检测明确诊断

（2）24 h尿铜:正常人 24 h 尿铜<100 μg，Wilson 病患者24 h 尿铜≥100 μg。

（3）血清铜：（4）肝铜量：正常值<40~55 μg/g（肝脏干重），Wilson病患者>250 μg/g（肝脏干重）。随着 ATP7B基因检测的普及，肝铜量检测的重要性已降低，且肝穿刺是有创检查，故不再推荐该项检查.

3. 血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。

4. 肝脾检查：（1）肝功能：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低。

（2）肝脾B超：常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾脏肿大。（3）肝脏 MRI：常显示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。

（4）肝穿刺活组织检查： ATP7B 基因检测目前在国内已普及且确诊价值大，肝穿刺检查的重要性已降低，因此国内专家不再推荐肝穿刺检查。

5.颅脑MRI检查：如图2所示，Wilson病患者的颅脑MRI病灶主要表现为壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T1低信号、T2高信号，少数情况下可出现 T1高信号或 T1、T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等 。 T2 加 权 成 像 上 的 高 信 号 和 低 信 号 可 反 映Wilson 病患者脑部的病理改变过程。MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅、变小。

6.基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。

三、诊断标准

诊断要点推荐如下。

1.神经和（或）精神症状。

2.原因不明的肝脏损害。

3.血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h尿铜升高（Ⅰ级推荐，B级证据）。

4.角膜K‐F环阳性（Ⅰ级推荐，B级证据）。

5. 经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异（Ⅰ

级推荐，B级证据）。

符合（1 或 2）+（3 和 4）或（1 或 2）+5 时均可确诊 Wilson 病；符合 3+4 或 5 但无明显临床症状时则诊断为 Wilson 病症状前个体；符合前 3 条中的任何 2 条，诊断为“可能 Wilson 病”，需进一步追踪观察，建议进行 ATP7B 基因检测，以明确诊断。

四、鉴别诊断

暴发性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森综合征、各种原因的肌张力障碍、舞蹈症、原发性震颤、其他原因引起的精神异常、癫痫、肾炎或肾病综合征、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、骨关节病等。

五、治疗

（一）治疗原则

1. 早期治疗，终身治疗，终身监测。

（二）低铜饮食

一旦怀疑罹患Wilson病，应立即开始低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）

1.避免进食下列含铜量高的食物：如各种动物内脏和血；

贝壳类（蛤蜊、蛏子、淡菜、河蚌、牡蛎）；

软体动物（乌贼、鱿鱼）；

螺类；虾蟹类；

坚果类（花生、核桃、莲子、板栗、芝麻）；各种豆类及其制品；

蕈类（香菇及其他菇菌类）；腊肉、鸭肉、鹅肉；燕麦、荞麦、小米；

紫菜、蒜、芋头、山药、百合；猕猴桃；

巧克力；可可、咖啡、茶叶；龙骨、蜈蚣、全蝎等中药。

2. 尽量少食下列含铜量较高的食物：牛羊肉；

马铃薯、糙米、黑米；海带、竹笋、芦荟、菠菜、茄子；

香蕉、柠檬、荔枝、桂圆等。

3. 适宜饮食的含铜量较低的食物：橄榄油、鱼类、鸡肉、瘦猪肉、精白米面、颜色浅的蔬菜、苹果、桃子、梨、银耳、葱等。

4.建议高氨基酸或高蛋白饮食：如牛奶等。

5.勿用铜制的食具及用具。

（三）排铜或阻止铜吸收的药物

1.D‐青霉胺

2.二巯丙磺酸钠

3. 二巯丁二酸胶囊

4. 曲恩汀和四硫代钼酸铵

5. 阻止铜吸收的药物

治疗要点推荐如下：

（1）患者一旦确诊，需终身低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）。

（2）D‐青霉胺是最常用的排铜药物，但需注意其不良反应，尤其是严重构音障碍、肢体痉挛僵硬或变形的患者尽量不用D‐青霉胺（Ⅰ级推荐，B级证据）。

（3）对于不能耐受D‐青霉胺治疗的患者，可考虑静脉点滴二巯丙磺酸钠或口服二巯丁二酸胶囊（Ⅰ级推荐，B 级证据）。

（4）症状前个体推荐单用锌剂治疗，辅以低铜饮食，定期随访检查（Ⅰ级推荐，B级证据）。

（5）肝移植术后患者仍需坚持低铜饮食，严重神经或精神症状患者不推荐肝移植（Ⅰ级推荐，B级证据）。

（6）患者经过治疗症状稳定后可正常婚育，但怀孕及哺乳期间不推荐使用排铜药物（Ⅰ级推荐，C级证据）

附图:

以上内容来源:<中国肝豆状核变性诊治指南2021> 中华神经科杂志 2021 年4 月第 54 卷第 4 期 Chin J Neurol, April 2021, Vol. 54, No. 4