hemophagocytic syndrome(HPS）噬血细胞综合征

概述

噬血细胞综合征(HPS)是由于巨噬细胞过度活化、增殖,同时伴自然杀伤(NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性降低,颗粒酶依赖的细胞毒功能缺陷,进而继发免疫功能紊乱而导致的一系列临床综合征。原发性HPS多发生于儿童和青少年时期,少见于成人。继发性HPS多因感染、肿瘤及免疫性疾病所致。临床表现通常包括持续性高热、肝脾大、凝血功能障碍等。近年来硏究表明CTL、NK细胞及巨噬细胞功能障碍和细胞因子水平的急剧升高在HPS的发病机制中发挥着重要作用。

HPS的发病机制

1.基因突变

近年来研究证实HPS患者存在多种基因突变,包括传统的穿孔素1(PRF1)、Unc13同族体D(UNC13D)、包含1A的SH2域(SH2D1A）、突触融合蛋白11(STX11)、RAS致癌基因家族成员(RAB27A）、白细胞介素(IL)-2诱导的T淋巴细胞激酶(ITK)、溶酶体转运调节蛋白(LYST）、X染色体连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)、衔接蛋白复合物3亚基β1(AP3B1),以及最新发现的NLR家族CARD域容纳4(NLRC4)、ORAI钙释放激活钙调节蛋白1(ORAI1)、钴胺传递蛋白2(TCN2)。其中以PRF1、UNC13D基因突变常见。研究表明PRF1、UNC13D、STX11、突触融合蛋白结合蛋白2( STXBP2)、RAB27A、LYST、AP3B1主要与颗粒酶依赖的细胞毒功能缺陷相关,上述基因突变通过影响细胞毒性颗粒的合成、运输、锚接、启动或膜融合等过程,导致细胞毒颗粒不能分泌到胞外,CTL及NK细胞杀伤功能受损,靶细胞不能被清除,参与原发HPS发病。

2.CTL、NK细胞、巨噬细胞功能失调

生理情况下,机体主要通过释放穿孔素和颗粒酶对各种感染或肿瘤细胞进行杀伤,二者中任何一项的缺失或功能异常都会导致该通路异常。通常情况下, CD8+CTL和NK细胞识别异常靶细胞,诱导靶细胞凋亡,该过程并不会产生大量抗原刺激物,这对免疫反应的控制至关重要。但当患者体内存在上述基因突变时,CTL和NK细胞功能受损,导致抗原刺激物不能及时被清除,免疫反应持续存在且放大。这些活化的免疫细胞可释放细胞因子,继而激活巨噬细胞,最终导致单核巨噬系统吞噬血细胞现象、炎性细胞因子风暴、组织损伤、器官衰竭及其他炎性反应症状。

3.细胞因子水平显者提高

研究发现HPS患者体内存在大量炎性因子[IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF-α）和干扰素-y(IFN-y)],细胞因子水平越高,预后越差。在上述细胞因子中,IFN-y具有关键性作用,可通过活化巨噬细胞,进而激活其他细胞因子通路,导致炎性因子级联反应。同时还可使 Janus激酶(JAK)信号转换器和转录激活剂(JAK-STAT）信号通路活化,激活炎性因子相关基因转录。

HPS的治疗

目前,HPS的治疗仍以化疗和造血干细胞移植(HSCT)为主。近年来,一些靶向治疗药物逐渐进入临床,取得了良好的疗效。

1.化疗

HPS虽然是一种良性组织细胞增生性疾病,但疾病进展快,临床表现多样,病死率高。一经确诊HPS,应立即采用国际组织细胞协会94或04(HPS-94/04)方案进行治疗。该方案主要用于控制机体內的高细胞因子反应,迅速清除体内大量增殖的NK细胞和T淋巴细胞。

2.异基因HSCT

目前,对于有明确基因突变的家族性HPS及复发难治性HPS,HSCT仍是唯一治愈该病的方法。早期的异基因HSCT因清髓性预处理毒性较大,患者病死率较高,成功率仅有45%~65‰。随着移植前化疗药物剂量的减少,移植成功率较前提高。

3.抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG）

补体系统是先天免疫的重要组成部分,在补体系统级联反应中最重要的是补体分子C3的激活和C3转化酶的产生,它是经典途径、凝集素途径和旁路途径的共同通路。补体C3及其降解产物除了参与补体激活外,还能促进吞噬作用,激活对病原体的炎性反应,并调节适应性免疫。目前研究表明,ATG可阻断Fc受体信号的接收,抑制补体激活及抵消细胞因子毒性作用,减轻机体内炎性反应,进而缓解HPS的相关症状。该药多与地塞米松药物连用,用于骨髓移植前预处理。对该药的有效率硏究仍需进一步统计分析。

4.靶向药物

对于HPS-94和HPS-04方案无效及复发难治的患者,目前尚无统一的诊疗方案。随着对HPS发病机制硏究的深入,一系列靶向药物开始逐步在临床治疗中应用,在治疗难治复发性HPS中取得较好效果。但这类药物的应用目前都是以个案报道为主,很少有多中心大样本的临床硏究数据,其治疗效果有待于进一步验证。