视神经脊髓炎

患者性别：女

患者年龄：43岁

简要病史：患者2020年5月“感冒”后出现上下肢麻木、无力，表现为双下肢可抬起但受限，可独立行走，伴小便难解，双上肢无麻木无力，无发热，无头昏头痛，无视物模糊及重影，到当地县医院住院治疗一周，症状持续无缓解，至“省级医院”急诊科住院治疗10天，行头脊柱MRI检查示：“T1-7椎体水平胸髓内异常信号，可见不均匀强化表现”。诊断为：“急性脊髓炎”，予“甲泼尼龙1000mg”冲击治疗，入院第三天出现双下肢不能上抬，不能行走；激素治疗每三天减半，出院时为“醋酸泼尼松60mg qd”口服治疗，双下肢无力无明显缓解，到康复科继续治疗，病情好转后出院，出院继续服用“醋酸泼尼松”治疗，遗留双下肢麻木、无力，仍不能独立行走。2020年8月19日“省级医院”复查脊柱MRI示：“T1-7椎体水平脊髓肿胀较前缓解，髓内异常信号较前吸收”。继续服用“醋酸泼尼松”治疗约一周后停药，遗留双下肢麻木、无力，但可独立行走。1天前无明显诱因出现双下肢麻木、无力较前加重，表现为双下肢抬举受限，行走不稳，伴小便难解。

体格检查：左下肢肌力4-级，右下肢肌力5-级，双上肢肌力5级，四肢肌张力正常，双下肢腱反射亢进，双侧病理征阳性，跟膝胫试验欠稳准，双下肢浅感觉减退。

辅助检查：2020年5月21日

2020年5月26日：抗AQP4抗体IgG（参考区间：＜3.0 u/mL 阴性 ；≥ 3.0 u/mL 阳性）

      脑脊液：17.67u/ml   阳性；血  清：＞80.00u/ml   阳性

2020年8月19日复查：

本次在我院相关检查：

抗AQP4抗体IgG（参考区间： 脑脊液1:1 阴性 ；血清1:10 阴性） 脑脊液：1:10  阳性；  血  清：1:1000  阳性。

化验脑脊液：细胞数为35x10*6/L，以淋巴、单核细胞为主。蛋白为568.2mg/L。

临床诊断：视神经脊髓炎

治疗经过：给导尿，甲泼尼龙1000mg冲击治疗，每三天减半。第六天出现全身浮肿，满月脸。甲泼尼龙250mg时加用硫唑嘌呤50mg bid。因静脉输液困难，激素减至40mg时改为口服。患者入院后双下肢肌力加重，最严重的时肌力3级，出院时患者可自行下地行走，肌力4+级。

2021年3月9日复查：

视神经脊髓炎

视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO)是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，临床上以视神经和脊髓同时或相继受累为主要特征，呈进行性或缓解与复发病程。该病由Devic(1894年)首次描述，目前通常将单时相的NMO称为Devic 病，而多时相的NMO称为复发型NMO,80%~90%的NMO为复发型。

[发病机制] 目前认为NMO的可能发病机制为，AOP4-Ab与AQP4特异性的结合改变了AQP4在星形胶质细胞中的极性分布，在补体参与下，AQP4-Ab激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，星形胶质细胞足突被抗AQP4自身抗体和补体沉积物降解，继而活化的巨噬细胞与嗜酸性粒细胞和中性粒细胞一起产生细胞因子、氧自由基等造成血管和实质的损伤，最终导致包括轴索和少突胶质细胞在内的白质和灰质的损伤。因此，目前多数学者认为NMO是以体液免疫为主的独立疾病。

[病理] 病变主要累及视神经和脊髓，而中枢神经系统的其他部位较少受累。视神经损害多位于视神经和视交叉部位，偶累及视束，表现为髓鞘脱失，轻度炎性细胞浸润。脑组织大致正常,或有小范围斑点状髓鞘脱失、胶质细胞增生和血管周围炎性细胞浸润。脊髓病灶可累及多个节段,大体观可见肿胀软化和空洞形成，镜下可见巫质和白质血管周围轻度炎性脱髓鞘至出血环死等不同程度改变。典型的病灶位于脊髓中央，少突胶质细胞丢失明显病灶内可见巨噬细胞、小胶质细胞及淋巴细胞浸润。

[临床表现] 1. 任何年龄均可发病，平均发病年龄接近40岁，比典型MS晚10年。

2.性别构成上，单时相NMO男女患病比接近1:1.而在复发型NMO中男女患病比率约为1:(9~12)。

3.一般呈急性或亚急性起病 ，分别在数天内和1~2个月内达到高峰;少数慢性起病者病情在数月内稳步进展，呈进行性加重。

4.视神经损害多表现为视神经炎或球后视神经炎，双眼常同时或先后受累，开始时视力下降伴眼球胀痛，尤其在眼球活动时更为明显。急性起病患者受累眼几小时或几天内部分或完全视力丧失。视野改变主要表现为中心暗点及视野向心性缩小，也可出现偏直或象限盲。以视神经炎形式发病者，眼底检查早期有视神经盘水肿，晚期出现视神经萎缩。以球后视神经炎发病者早期眼底正常，晚期出现原发性视神经萎缩。急性期患者的视力下降虽较严重，但大部分患者在数日、数周后显著恢复，尤其是单时相病程者，复发型病例则可导致不断累积的视力损伤。

5.脊髓损害的典型表现为脊髓完全横贯性损害，在数小时至数天内双侧脊髓的运动、感觉和自主神经功能严重受损，运动障碍可迅速进展为截瘫或四肢瘫，偶可发生脊髓休克。若病变在颈段，可出现Lhermitte征，重症患者由于严重的脱髓鞘使神经冲动扩散，导致痛性痉挛发作、阵发性抽搐。少数患者病变为非对称性，可表现为Brown-Sequard综合征或脊髓中央综合征。Devic病的脊髓损伤多与视神经炎同时或相近(1个月内)发生;复发型NMO在初期多表现为孤立视神经炎或孤立脊髓炎，随后可以有另一主征的出现，视神经炎与脊髓损伤的时间间隔可以从数月到数年不等，多发生于3个月~1年。此外,90%复发型NMO的视神经炎和脊髓炎的复发间隔期为1 ~3年。

6. 部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病如甲状腺功能亢进桥本甲状腺炎、干燥综合征，系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、重症肌无力等。

7.NMO可分为单相型和复发型两种类型。经典的Devic病为单相病程，西方多见;而复发型NMO表现为反复发作病程，常见于亚洲人群。单相病程表现为迅速相继出现的较严重的视神经炎和脊髓炎，并于5天左右达到高峰。发生在1个月内的双侧视神经炎和脊髓炎通常预示为单相病程。复发型脊髓炎常伴有Lhermitte征痛性痉挛和神经根痛。多数复发病程患者视神经炎和脊髓炎间隔期为5个月左右。复发型NMO的其他独立危险因素包括女性、首次发作脊髓炎时运动障碍不重、发病年龄较晚以及伴发系统性自身免疫病。

8.NMO很少出现视神经和脊髓以外的症状，如果出现，症状也较轻微，或者只是主观感受，一般发生较晚 ，包括眩晕面部麻木、眼震头痛及体位性震颤等。极少数NMO患者有眼外肌麻痹癫痫、共济失调、构音障碍及周围神经损害等。如临床上有累及大脑和脑干的症状和体征，则NMO的诊断要慎重。

[辅助检查] 1.脑脊液压力与外观一般正常。细胞数轻度增多 ,以淋巴细胞为主，通常不超过100x10%/L。30%的患者急性期CSF白细胞>50x10/L,且以中性粒细胞为主，有时可见嗜酸性粒细胞;蛋白含量正常或轻度增高，多在1g/L以下，免疫球蛋白轻度增高，以IgA和1gG为主，复发型患者CSF蛋白含量显著高于单相病程患者，蛋白电泳检查可见寡克隆区带，阳性率20% ~ 40%，明显低于MS。

2.血清NMO-IgG(AQP4抗体)是NMO的特异性自身抗体标志物，用间接免疫荧光法检测,约70%患者的血清NMO-IgG( +)。部分血清NMO-IgG阴性患者，脑脊液中可检测到AQP4抗体。NMO患者NMO-IgG强阳性其复发可能性较大，其滴定度有可能作为复发与治疗疗效的评价指标。

3. 血清自身抗体NMO患者血清常可检出一个或多个自身抗体如抗核抗体、抗双链DNA抗体、可提取性核抗原抗体( ENA)和抗甲状腺抗体,50%的患者至少存在上述种抗体阳性。4. MRI眼部MRI检查可见急性期视神经炎患者视神经或视交叉肿胀,可有或无强化随着病程的反复和进展，MRI检查可看到视神经变细、萎缩。脊髓病灶表现为受累脊髓节段肿胀增粗，病灶呈条状长T、长T2异常信号,增强扫描有不规则斑片状强化或均匀强化。病灶主要见于颈段、胸段或颈胸段同时受累。常同时累及3个或3个以上椎体节段，后期可有空洞形成及脊髓萎缩。当脊髓病变纵向融合，可表现出一定占位征象和增强效应，易与肿瘤相混淆，常误诊为胶质瘤。治疗后异常信号及异常强化消失。

NMO患者的早期脑部MRI检查很少见到异常信号，即使少数侵犯脑实质，绝大多数病灶为非特异性改变，多为非典型的皮质下或毗邻脑室的异常信号。MRI随访发现,随着病情进展部分患者脑部病灶的数目逐步增加，但是满足MS诊断标准的不足10%。对于临床表现为反复发作的视神经炎和脊髓炎，若颅脑MRI结果正常，或仅有不符合MS影像学诊断标准的非特异性白质病变患者，则更支持NMO诊断。

5.诱发电位多数患者有视觉诱发电位异常，主要表现为P100潜伏期延长、波幅降低或引不出。少数患者脑干听觉诱发电位异常，提示脑内有潜在的脱髓鞘病灶。

[治疗] NMO治疗包括急性发作期治疗、缓解期治疗及对症康复治疗。

1. 急性期治疗

(1)糖皮质激素:采用大剂量甲泼尼龙冲击疗法能加速NMO病情缓解。总原则是大剂量，短疗程。从1g/d开始，静脉滴注3~4小时，共3天，剂量阶梯依次减半，后改为泼尼松1mg/(kg.d)口服,逐渐减量。与MS不同，有部分NMO患者对激素有-定依赖性，在减量过程中病情反复。对激素依赖性患者，激素减量过程要慢，可每周减5mg,至维持量(15~20mg/d),小剂量激素维持时间应较MS要长一些。

(2) 血浆置换:有部分NMO患者对甲泼尼龙冲击疗法反应差，可试用血浆置换疗法，可能有效。一般建议置换3~5次，每次血浆交换量在2~3L,多数置换1 ~2次后见效。

(3) 静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIG):对甲泼尼龙冲击疗法反应差的患者，可选用IVIG,从临床经验看用IVIG治疗NMO较治疗MS效果好。免疫球蛋白用量为0. 4g/(kg●d),静脉滴注,一般连续用5天为一个疗程。

(4)激素联合其他免疫抑制剂:在激素冲击治疗收效不佳时，尤其合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂如联合环磷酰胺治疗。

2. 缓解期治疗

目的为预防复发，对于急性发作后的NMO、NMO高危综合征及血清NMO-IgG阳性者应早期预防治疗。一线药物包括硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯，有条件者可使用利妥昔单抗;二线药物包括环磷酰胺、甲氨蝶呤及米托蒽醌等，定期IVIG治疗也可用于NMO的治疗。其他如环孢素A、FK506、来氟米特等免疫抑制剂也可试用。与MS不同，干扰素-β预防NMO复发的疗效不确定。

(1)硫唑嘌呤:按2 ~ 3mg/(kg. d)单用或联合口服泼尼松[ 1mg/(kg . d)]，通常在硫唑嘌呤起效后(2~3个月)将泼尼松渐减量，长期用激素应防止骨质疏松甚至股骨头坏死等。对于AQP4抗体阳性患者应长期应用免疫抑制剂，以防止复发。但部分患者用硫唑嘌呤可引起白细胞降低、胃肠道等副反应，应注意定期监测血象。

(2) 麦考酚酸莫酯:通常1 ~3g/d,口服，可用于硫唑嘌呤无效或不耐受者。其副作用主要为胃肠道症状和增加感染机会。

(3)利妥昔单抗:利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，能够有效减灭B淋巴细胞。国内常用于B细胞淋巴瘤的靶向治疗，该药对类风湿关节炎等免疫疾病同样有较好的疗效。临床研究表明利妥昔单抗对NMO的治疗有显著疗效。用法:按375mg/m2静脉滴注，每周1次,连用4周;或1000mg静脉滴注，共用2次(间隔2周)。

(4)环磷酰胺:按7~25mg/kg静脉滴注，每月1次，共用6个月。可同时应用美司钠(uro-mitexan)注射，以预防出血性膀胱炎。

(5)米托蒽醌:按12mg/m2静脉滴注，每月1次,共6个月后改为每3个月1次再用3次.对预防复发有效，对于反复发作而其他方法治疗效果不佳的NMO可选用，但应监测米托蒽醌的心脏毒性。

(6)糖皮质激素:对于MS缓解期治疗不用糖皮质激素,NMO是否也不用还值得商榷，应权衡利弊个体化治疗。有部分NM0患者对糖皮质激素有一定依赖性,对于这部分患者激素减量要比MS慢，有报道小剂量泼尼松维持治疗能减少NMO复发，特别对血清其他自身免疫抗体增高的患者更适用。也有报道定期激素冲击，如每3月冲击1次，能减少复发，但尚无大样本多中心随机对照试验结果。

(7)间断静脉注射大剂量免疫球蛋白:间断静脉滴注大剂量免疫球蛋白是否能预防NMO复发,仅有小样本报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。从理论上和经验上看，以体液免疫为主的NMO,对IVIG的疗效较MS好。

[对症治疗] (1)痛性痉挛:①首选巴氯芬(baclofen);它是皮质脊髓束的GABA。受体激动剂，可抑制脊髓水平的单或多突触反射减轻肌强直程度和急性痉挛发作的频度。使用时应从小剂量开始.逐渐增加，一般从 5mg，每日3次开始,增加至40 -75mg，除非患者处于严密监测下，一般日剂量不应超过100mg。在严重强直时可睡前服用最大剂量以提高疗效。使用1个月以上仍无效时，应逐渐减量停药，改用丹曲林或地西泮等治疗。出现抽搐和幻觉等严重副作用时应立即停药。本品对轻微痉挛状态患者效果不明显，且治疗费高，故临床使用受到限制。②卡马西平:起始剂量为100~200mg/d,分2~3次口服，再缓慢加至600~800mg/d。亦可选用加巴喷丁或普瑞巴林。③替扎尼定( tizanidine):为α2肾上腺素能受体激动剂,对骨骼、肌肉组织无直接作用，主要通过同时抑制棘上和棘水平的多突触反射发挥作用。治疗初始剂量为每日2mg,3天后每日可增加2mg。服药后2~3小时发挥最大药理作用，作用时间较短，通常分3~4次服用，日总剂量不超过36mg。副作用有肝转氨酶升高。④地西泮和氯硝西泮:虽可缓解强直，但因可能产生抑郁和依赖性而使其应用受到限制，主要用于夜间镇静。地西泮应用剂量为夜间10mg,氯硝西泮为每日0.5 ~ 1mg。⑤硝苯呋海因( dntolene):在减少强直方面有效,但因其可与肌浆网组织结合并降低骨骼肌细胞内钙离子浓度导致肌肉无力,故应严格控制适应证。治疗的初始剂量为每日25mg，分3-4次给药，可缓慢增加至50mg/d,最大剂量不应超过400mg/d。外科方法如背侧脊神经前根切断术、脊髓切开术和闭孔神经碾压术等可使症状长期缓解。

(2)膀胱直肠功能陈碍:尿潞留可选用拟胆碱药，如氯化卡巴胆碱或氨化乌拉碱，每次5mg，每日4次。副作用为恶心、呕吐、腹泻、心动过缓和低血压。尿失禁者宜选用抗胆碱药，如普鲁本辛或溴苯辛。无效时改用丙咪嗪，每次10mg， 每日4次，可逐渐增加至25mg，每日4次。丙咪嗪除具有抗胆碱作用外,还直接松弛平滑肌和兴奋a-肾上腺素能受体。药物治疗无效或严重尿潴留者可采用间歇性导尿。严重便秘宜间断灌肠，肠管训练法可能有效。

(3)疲劳:可选用金刚烷胺100mg,每日2次，近来更多使用苯妥英钠，200mg每日晨服。莫达非尼( modafinil)是一种中枢性兴奋药，主要用于治疗发作性睡病，该药可改善疲劳症状且耐受性好，用药剂量为200mg/d,疗程3周。

(4) 震颤:静止性震颤选用苯海索，每次2mg,每日3次，或左旋多巴250mg,每日3次。意向性震颤可用普萘洛尔10~ 20mg,每日3次。外科干预如丘脑切除术以及丘脑刺激疗法已逐步进人临床，但疗效及安全性有待进一步观察。

(5)精神与情绪障碍:患者可出现行为异常、人格改变和精神异常，后者可表现为欣快，但更常见焦虑和抑郁，以抑郁最多见。急性期精神异常可短期给予小剂量抗精神病药物;对抑郁或焦虑状态可应用抗抑郁和抗焦虑药物。心理治疗也是必要的，应多向患者解释本病良性病程的可能性，鼓励其配合治疗，树立信心，积极参与社会活动和力所能及的工作，对缓解患者的不良情绪和精神异常有益。

[预后] NMO的预后多与脊髓炎的严重程度、并发症有关。总体而言，NMO的预后较MS差。单相型病损重于复发型，但长期预后如视力、肌力、感觉功能均较复发型好，不复发且遗留的神经功能障碍不再进展。单相型患者5 年生存率约90%。复发型预后差，多数患者呈阶梯式进展，发生全盲或截瘫等严重残疾。半数以上复发型NMO患者至少一眼永久遗有严重的视力损害，或者发病后5年内因截瘫或单瘫导致无法行走。复发型思者5年生存率约68% ，1/3患者死于呼吸衰竭。