cytokine storm细胞因子风暴

概述

细胞因子风暴( cytokine storm)是一种失控的系统性炎症反应过程,特征环节是促炎性细胞因子过度释放,引起严重免疫病理损伤。2003年严重急性呼吸综合征( severe acute respiratory syndrome,SARS)发生之后,开始有更多研究讨论细胞因子风暴在重型病毒性肺炎发病机制中的作用。最新的 COVID-19病理解剖报道提示患者发生细胞因子风暴。

细胞因子风暴发生与重型 COVID-19临床进程相关

1.细胞因子风暴与 COVID19患者淋巴细胞计数减少相关

临床报道99例 COVID-19患者中,35例(35%)出现淋巴细胞计数减少。另一涵盖52例危重型 COVID-19病例的报道中,44例(84.6%)出现明显的淋巴细胞计数减少。淋巴细胞计数减少亦见于SARS-CoV、中东呼吸综合征冠状病毒感染。在SARS-CoV感染的肺炎患者中,淋巴细胞计数与外周血清细胞因子水平呈负相关。关于中东呼吸综合征冠状病毒的研究提示,细胞因子风暴可通过多途径引发淋巴细胞焦亡、凋亡,从而造成外周淋巴细胞计数减少。另外,现巳在部分 COVID-19患者血清样本中检测到IL-6水平异常升高。据此推测, COVID-19患者淋巴细胞计数减少与细胞因子风暴发生有关。

2.细胞因子风暴决定发生ARDS的重型 COVID-19患者临床进程

临床报道的52例危重型新型冠状病毒感染肺炎者中,37例(71.2%）需要机械通气,35例(67.3%)表现为ARDS,有ARDS表现的老年患者病死率显著上升。ARDS核心病理改变为肺组织和间质的非特异性炎症细胞浸润,造成组织损伤,局部过量释放的细胞因子是诱发病理改变和临床表现的决定因素。研究证实,无论是否与感染相关,各种原因造成急性肺损伤/ARDS的患者血清检查细胞因子水平升高,升高水平和病死率正相关,细胞因子风暴决定ARDS的发生、发展。在 COVID-19中,细胞因子风暴也与ARDS的发生、发展密切相关。

3.细胞因子风暴与危重型 COVID-19患者肺外多器官功能衰竭相关

临床证据显示,部分 COVID-19患者发生心肌、肝脏、肾脏等肺外器官损伤。现证实胆管细胞表达ACE2受体,是潜在的病毒直接感染的靶细胞,可能与 COVID-19导致的肝脏损伤有关。此外尚无其他证据支持病毒感染是直接导致多器官功能衰竭的原因。更多硏究证实,无论ARDS是否出现,细胞因子风暴均是决定肺外多器官功能衰竭临床进程的关键因素。这也部分解释了一些未出现呼吸衰竭的 COVID-19患者表现出肝酶升高、肌酐升高等肺外器官衰竭征象,提示细胞因子风暴是造成肺外各组织器官损伤的原因。

监测细胞因子风暴用于预判 COVID-19感染者病情发展

目前诊疗指南建议,用血气分析结合临床表现对患者病情进行分级;Wang等应用格拉斯哥昏迷评分、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ、脓毒症相关性器官功能衰竭评价对入住ICU的危重症患者病情进行衡量,上述分级及标准具有普适性,均不针对病毒性肺炎。 MuLBSTA评分系统[评价指标包括多肺叶浸润( multilobe infiltrate,Mu)、淋巴细胞计数( lymphocyte,L)、细菌感染( bacterial infection,B)、吸烟状态( smoker,S)、高血压( hypertension,T)及年龄是否超过60岁(age,A),适用于预测病毒性肺炎患者死亡率]较传统CURB-65评分标准[包括意识状态( confusion,C)、血尿素氮水平( blood urea nitrogen,U)、呼吸频率( respiratory rate,R)、血压(blood pressure,B)及年龄是否超过65岁五项指标更为准确,被临床用于预测重症 COVID-19患者死亡风险,现仅有报道2例患者临床进程符合预测结果,故该评分用于对死亡率预测的准确性尚待扩大样本量进一步确认。另外,上述临床现行评分标准和检测指标均仅适用于危重型患者,针对重型COVID-19恶化早期的预测指标暂缺。基于细胞因子风暴是重型 COVID-19临床进程的潜在机制,故可监测前者相关指标用于衡量和预测病情进展。

监测细胞因子风暴用于衡量重型 COVID-19严重程度及预测死亡风险

Silva等首先描述了细胞因子风暴发生过程中,快速反应性细胞因子IL-1、TNF-a和趋化因子IL-8、单核细胞趋化因子1在感染后迅速产生并在数小时內达峰;继IL-1等快速反应性细胞因子产生后,外周血中IL-6浓度升高且时间持续更长,IL-6浓度在一定程度上可以代表IL-1、IL-8产生情况。

临床已用IL-6衡量社区获得性肺灸( community aquiredpneumonia,CAP)的严重程度、预测ARDS发生风险、预测呼吸衰竭患者病死率。患者入院时,血清IL-6浓度可用于评估CAP严重程度。CAP患者离院时,血清IL-6浓度对离院1年后患者病死率有预测价值。支气管肺泡冲洗液中的IL-6浓度对ARDS发生有预测作用;支气管肺泡冲洗液中IL-6、IL-8浓度可用于预测ARDS患者病死率、监测辅助通气效果。现已在部分COⅥD-19患者血清样本中检测到IL-6水平升高,但IL-6水平与重型 COVID-19或ARDS发生风险及病情严重程度的关系尚无报道。综上,细胞因子风暴相关的免疫学指标,尤其是IL-6等,可能有衡量重型 COVID-19患者病情严重程度和预测死亡风险的潜在临床价值。