「缺氧诱导因子」相关研究获2019年诺贝尔奖，为肺动脉高压治疗提供哪些新策略？

由同济大学附属上海市肺科医院主办的「肺血管病诊断与治疗新进展」学习班圆满落幕，为期 4 天的学习班汇集领域内八十位专家，开展了从基础研究、前沿进展到新药、新技术临床诊治、病例复盘、创新展望等多维、深入交流，奉献了一场肺循环的饕餮盛宴。快来看看都有哪些亮点总结吧！

本期主题：肺动脉高压转化医学进展

分享嘉宾：华中科技大学同济医学院 胡清华主任

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众所周知，在缺氧的情况下肺血管阻力会增加，肺动脉压力就会升高，长期的肺动脉高压会导致右心衰竭。

在急性缺氧的情况下肺动脉平滑肌会收缩，在慢性缺氧的情况下血管会重塑。急性缺氧可导致现有蛋白质的改变，慢性缺氧通常会涉及基因表达的改变。在1990年代早期，约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎博士和英国医学家彼得·拉特克利夫发现了HIF-1转录因子。

Question1：HIF-1是否参与低氧性肺动脉高压的发生发展？

HIF-1基因敲除小鼠体内HIF-1水平降低，低氧诱导的肺血管重塑和平滑肌增殖也会减少。

Question2：HIF-1如何调控低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞收缩和增殖，及内皮细胞凋亡？

细胞内离子变化与肺动脉平滑肌的功能密切相关，细胞内离子浓度是由各种膜通道和转运蛋白的活性和/或表达调节的，离子通道在调节平滑肌功能中起着重要作用。

在低氧暴露下，HIF-1上调可导致Kv通道蛋白表达减少，细胞内K离子升高，然后膜电位增高，进而引起电压依赖性的Ca离子通道开放，Ca离子内流，最终导致平滑肌收缩。

肺动脉平滑肌细胞内PH可由三种质膜离子交换调控，其中Na+/H+交换（NHE）在肺动脉平滑肌中是最重要的PH调控通道。在低氧条件下，HIF-1活性增加，导致NHE1表达增加，细胞内PH升高，进而引起细胞内Ca离子升高，最终引起平滑肌收缩，肺动脉压升高。

非选择性阳离子通道（NSCC）可选择性Ca离子进入，其中TRPC1和TRPC6受低氧调控。HIF-1参与低氧诱导的Ca离子增加，并直接调控TRPC的表达。在肺动脉高压中，HIF-1介导TRPC1和SOCE的上调，引起非选择性离子通道对Ca离子的通透性增加。

P53基因在细胞衰老、细胞凋亡、基因缺陷修复、炎症等等多种生理病理进程中发挥作用，前期研究发现，p53功能的缺失可加剧肺动脉高压疾病的进程，p53在低氧性肺动脉高压小鼠平滑肌中表达下降，在肺组织中表达上升。

Question3：如何建立有效的基于HIFs的靶向治疗肺动脉高压的方案？

HIF-1抑制剂地高辛是潜在的肺动脉高压治疗药物，联合使用p53激动剂和HIF-2α抑制剂是一种优化的肺动脉高压治疗方案。与单用方案比，联用方案可大幅减弱p53活化对内皮细胞的副作用，而保留平滑肌细胞p53的抗增殖特性，最大限度发挥保护血管的作用。

结论：

HFs通过调节多种离子通道和转运蛋白的表达和活性在低氧性肺动脉高压的发病机制中发挥重要作用。

基于降低HFs活性的药物可能是肺动脉高压潜在的靶向治疗药物。