重组单克隆抗体制剂处方的7个审评要点

实际生产中由于生产工艺变更、方便贮存等原因，重组单克隆抗体的制剂处方可能发生变更，此 外，部分生物类似药研发过程中因为专利问题可能需要研制新的制剂处方。评价某种制剂处方是否稳健需要结合实际生产、储存、运输、临床用药等多种条件下综合考虑，笔者个人认为审评过程中可关注以下7点。

1、超滤

审评要点：

过高的黏度会增加蛋白从超滤装置中转移的困难，蛋白黏附在超滤装置中，造成蛋白产量降低，如经超滤步骤后，蛋白回收率明显降低，可将制剂处方黏度过大作为考虑的因素之一，同时应考虑蛋白黏附在超滤装置上造成超滤装置的清洁难度提高，进而可能提高共线生产的其他制剂污染的风险。

2、冻融

审评要点：

实际的生产中，重组单克隆抗体的原液通常是储存于-20 ℃以下的环境中，待制剂配制前需将原液融化后进入下一步工艺。因此，原液可能存在多次冻融过程，若制剂处方不够稳健很可能造成产品在冻融过程中构象改变。

《生物制品稳定性研究技术指导原则( 试行) 》中规定“对于需冷冻保存的原液、中间产物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况”。此外，还应注意的是原液冻融稳定性研究应使用与实际包材相同材质的包装材料，因其不同包装材料在冻融过程中对原液稳定性造成的影响不同。

3、装量

审评要点：

制剂处方若黏度过大，在灌装过程中可能造成制剂倒挂，因此可能造成装量差异，根据《中华人民共和国药典》规定，生物制品的装量应该不低于规定量。

4、冻干

审评要点：

部分重组类单克隆抗体制造过程中采用冻干技术来达到便于储存和运输、延长货架期等目的，但需要注意的是制剂在冻干的过程中会发生pH 值改变、离子浓度改变等情况，可能引起产品质量改变，进而影响产品的安全、有效性。

因此无论对于新药研发过程中制剂处方的筛选，还是对于液体剂型向冻干剂型的变更，建议关注产品冻干前后聚体含量、产品构象等的变化情况，以确定制剂处方能否适应冻干工艺。

5、运输稳定性

审评要点：

制剂运输过程中的振动会不停引起新的水-气界面产生，因而可能造成重组单克隆抗体的稳定性降低。《生物制品稳定性研究技术指导原则( 试行) 》中将振动作为一项影响因素纳入稳定性研究中。振动稳定性除了能模拟运输稳定性外，还能一定程度反映部分重组单克隆抗体类药物( 如冻干剂型) 在实际使用过程中因抽取造成的稳定性降低的问题。

6、直接接触包装材料相容性

审评要点：

直接接触生物制品的包装材料可以从多个方面影响重组类单克隆抗体的稳定性，如包材材质不同其产生的影响也不相同，《生物制品稳定性研究技术指导原则( 试行) 》规定“液体制剂在稳定性研究中还应考虑到产品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等”，其中的倒立或水平放置一方面可以考察包材的气密性，另一方面也考虑到橡胶塞与玻璃瓶对产品稳定性影响不同，因此需要分别考察。

此外，对于相同材质的包装材料，因其与制剂直接接触的内表面积或形状发生改变，会造成包装系统中的液-固、液-气面积比例发生改变，进而导致制剂稳定性的变化。

除包装材料本身会对重组类单克隆抗体的稳定性产生影响以外，包材生产过程的部分残留可能会造成稳定性的改变，部分预充式注射器的针头在制作过程中可能有钨的残留，会导致蛋白聚集，从而引起免疫原性增加，需要引起关注。

还应注意的是，直接接触包装材料相容性的研究不仅限于原液及最终制剂的包材，还应考虑需要暂存的中间产物的直接接触包装材料以及生产过程中与药品接触的管道等的相容性。

7、临床使用

审评要点：

部分重组单克隆抗体类制品在实际使用时是通过静脉给药，使用过程中需要将药物抽取后注入输液袋/输液瓶中用生理盐水等进行稀释后滴注，既涉及重组类单克隆抗体与输液袋/输液瓶的相容性研究，又涉及稀释液可能造成重组单克隆抗体的浓度及整个缓冲液环境改变，此外还涉及实际进行静脉滴注温度与储存温度的差异，所有这些都可能造成制剂稳定性降低。因此为了保证产品的安全性、有效性，可根据产品的实际使用情况进行临床使用稳定性研究。

本文为引用：

作者：邱 晓，罗建辉（CDE）

参考：新药杂志