肝豆状核变性

Wilson’s病,又称肝豆状核变性(hepatolenticular degen-eration,HLD),是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍引起的疾病,是由于过量的铜沉积于脏器和组织而引起。主要的病理改变为坏死性肝硬化,进展快者可表现为亚急性黄色肝萎缩;神经系统改变为基底节、豆状核和尾状核的神经细胞变性。

该病临床症状主要表现为10岁以下的患者以肝损伤为主,表现同一般肝硬化无特异性差异;10岁以上患者以神经系统症状为主,主要表现为锥体外系症状;角膜色素环(kayser2 fleischer ring,KF)是由于铜沉积于角膜后弹力层所致,为HLD的特异性表现。

手术治疗

1.贲门周围血管离断和脾切除术

肝硬化及门脉高压所致的食管下段、胃底静脉曲张破裂、消化道出血是HLD的终末期病变及主要死亡原因之一。治疗HLD患者的终末期肝病时,理想的选择是原位肝移植,若不具备原位肝移植的条件,可选择贲门周围血管离断和脾切除术并辅以积极的驱铜治疗。手术方式国内多选择贲门周围血管离断及脾切除术;国外多倾向于门腔分流术。贲门周围血管离断术术后再出血率较高,可达40%～50%。但研究表明贲门周围血管离断术和门腔分流术之中,术后肝性脑病的发生率后者高于前者,但术后再出血的发生率没有显著差异。脾切除术解决了脾亢引起的白细胞和血小板的降低,消除了驱铜药物引起白细胞和血小板进一步减少的顾忌,可使驱铜药物的治疗得以顺利进行。但贲门周围血管离断和脾切除术仅为驱铜治疗的辅助措施,只能解决脾功能亢进和消化道出血的问题,并不是根本的治疗方法;且创伤本身会加重部分患者的神经系统症状。因而需强调驱铜治疗,术后当患者的白细胞和血小板恢复正常时即应开始使用药物驱铜治疗。对于全身情况差、估计难以耐受手术的脾亢患者可考虑脾动脉栓塞治疗,该疗法目前正处于探索阶段。

2.肝移植治疗

儿童肝豆状核变性患者多以肝病表现为主,起病急、进展快,往往无慢性肝病表现,到医院就诊时已发生了肝硬化、脾亢,这时对药物治疗已不能耐受,肝移植就成为惟一救生的手段。通过移入正常的肝脏,从根本上取代病肝,ATP7B酶发挥其正常的铜转运功能,多余的铜被排出体外,铜代谢紊乱被纠正,由于铜沉积造成的角膜、脑及肾损害症状亦将逐步得以减轻。因此,肝移植被认为是肝豆状核变性的根治手段。目前全球肝豆状核变性患者约占肝移植总数的2%,Emre等总结了自1989～2000年21例接受肝移植的肝豆状核变性患者,存活者铜蓝蛋白、肝功能均恢复正常,未见复发。国内亦有类似报道,说明肝移植对肝豆状核变性的治疗、保证长期存活具有充分依据。

2.1活体肝移植的发展及现况

活体肝移植(living donorliver transplantation,LDLT)兴起于20世纪80年代末,最初设想是应用于不能获得适宜大小供肝的儿童患者,由巴西医生Raia等首次施行。根据供肝来源,有血缘关系的亲属供肝(三代以内)称亲体部分肝移植,无血缘关系的供肝称为异体部分肝移植,二者统称为活体肝移植。对于儿童活体肝移植,可随移植手术需要切取适当大小的肝块,一般受体所需供肝质量只为自己体质量的1%。因此,小儿活体肝移植虽然只开展了十多年,但是发展迅速。目前,活体肝移植手术在全球广泛开展,儿童成为最大的受益群体,并且术后生存率也在提高。据美国小儿移植中心2002年统计结果显示:术后受体5年、10年存活率分别是78%和68%。因手术技术要求很高,仍仅限于欧美、日本等少数几个国家;我国的台湾及香港也是活跃发展地区;我国大陆起步较晚,1995年才实施了第一例小儿活体肝移植。

2.2活体肝移植的优越性

对于儿童来说,活体肝移植与以往的尸体肝移植相比具有无可比拟的优越性:①供肝来源广泛,避免了肝源匮乏的困境。②移植前应有充足的术前准备,如对供肝进行详细检测等,手术中活体供肝的缺血时间可缩短到最小,肝脏移植物质量能够得到保证。③献肝者多为患儿的直系亲属,与患儿组织兼容性好,术后免疫排斥发生率低,免疫抑制剂用量小。④供肝来自活体,可根据供体、受体、医院三方情况选择最佳的移植手术时机。⑤费用较低。

2.3手术时机的选择

对小儿肝豆状核变性实施肝移植的时机问题,目前多数学者认为当发生失代偿性肝硬化或经常规内科治疗无效肝病继续进展时可进行肝移植。如果刻意等待肝豆状核变性患儿出现肝功能持续恶化、全身亦呈耗竭时才进行手术,会使患儿不易耐受长时间的移植手术以及术后免疫抑制剂的应用等情况,容易出现一系列并发症,导致移植成功率的降低。现已提出急诊活体肝移植的概念,主要针对急性肝功能衰竭患儿,实践证明这是一个挽救患儿生命的有效措施。王学浩等认为LDLT的主要适应证为Wilson’s病。一旦确诊该病,即应尽早手术,在患者出现神经系统症状之前手术可获得较佳疗效。总之,应采取积极的态度,一旦患儿出现不可逆转的肝脏损害,如黄疸、白蛋白降低、门静脉高压及脾亢等,及早进行急诊活体肝移植将大大改观肝豆状核变性患儿的预后。另外,肝豆状核变性患儿合并的肾脏损害、神经系统损害,在肝移植术后脑、肾等器官的铜沉积也会随之减轻,肾功能得到改善。肝移植不仅可以为患者提供一个健康的肝脏,而且在新肝功能恢复后可以改善患者的铜代谢,从某种意义上说,是从根本上治愈了Wilson’s病。许多中心报道Wilson’s病患者的神经系统症状在肝移植术后明显减轻,早期肝移植可以预防不可逆转的神经系统病变。 Emre等在对17例接受肝移植术的Wilson’s病患者回顾性研究中报道1年存活率是87.5%,张峰等报道1年存活率为93.3%(14/15)。活体肝移植大多供肝来自患者父母,因此供肝者为Wilson’s病的杂合子,尽管术前的铜代谢指标均在正常范围内,但移植术后能否完全纠正受体(纯合子)的铜代谢异常,还需要经长期的随访证实。