【专家笔谈】牛奶蛋白过敏婴儿的营养替代选择

北京大学第三医院儿科 孙晋波、李在玲

一、概述

食物过敏是指人体摄入食物后，使机体致敏，再次摄入该食物可导致机体对之产生异常免疫反应，引起生理功能紊乱和（或）组织损伤，进而引发的一系列临床症状。

牛奶蛋白过敏是由于牛奶蛋白的变应原性引起的。牛奶中最主要的变应原是乳清蛋白和酪蛋白。乳清蛋白中的变应原包括：α-乳清蛋白(Bos d4)、β-乳球蛋白(Bos d5)、牛血清白蛋白(Bos d6) 和牛免疫球蛋白(Bos d7)。酪蛋白中的变应原（统称Bos d8） 包括4种不同的蛋白质（αδ1、αδ2、β和κ酪蛋白）。牛奶蛋白过敏患儿主要是对β-乳球蛋白(Bos d5)、α酪蛋白和κ酪蛋白过敏。

不同种系哺乳动物乳的变应原间存在交叉反应。最有同源性的是牛、绵羊和山羊的乳蛋白，因同属反刍动物牛科家族。绵羊和山羊β-乳球蛋白序列与牛β-乳球蛋白的同源性分别为93.9%、94.4%；αδ1酪蛋白为83.3%、87.9%；αδ2酪蛋白为89.2%、88.3%；酪蛋白为84.9%、84.9%。牛科类的乳蛋白成分与猪科 (猪)、马科 (马和驴) 和骆驼科 (骆驼和单峰驼) 的乳不同，也和人乳不相同。单峰驼乳中不含β-乳球蛋白，αδ1酪蛋白、αδ2酪蛋白、κ酪蛋白序列与牛的同源性分别为42.9%、58.3%、58.4%，马乳中β-乳球蛋白、κ酪蛋白与牛的同源性为59.4%、57.4%，其δ1酪蛋白、αδ2酪蛋白序列与牛不具有同源性。猪乳中β-乳球蛋白，αδ1酪蛋白、αδ2酪蛋白、κ酪蛋白序列与牛的同源性分别为63.9%、47.2%、62.8%、54.3%。

要想使牛奶蛋白不致敏，就需要降低其变应原性。常用的降低牛奶蛋白变应原性的方法包括热加工、非热加工(高压、超声、辐照、发酵、糖基化)、基因法和酶变性 (酶交联和酶水解) 等。

牛奶蛋白的水解配方最早出现于20世纪40年代， 其目的是减低或消除牛奶蛋白的变应原性，以减少对牛奶蛋白过敏的风险。近年来，来源于牛奶蛋白的水解配方或其他一些非牛奶蛋白配方 (主要蛋白来源为大豆蛋白) 被称为“低变应原性”的配方。低变应原性配方的加工过程主要有以下步骤：首先，对不同来源的蛋白 (主要包括牛奶中的主要蛋白组成成分—酪蛋白或乳清蛋白或者是大豆蛋白) 进行酶切水解，随后进一步对酶切后的组分进行加热处理和 (或) 超滤，最后得到水解配方。根据蛋白水解的程度可将水解蛋白配方产品分为深度水解蛋白配方和部分水解蛋白配方。水解蛋白配方所包含肽段的分子量低于原始的蛋白来源，而且蛋白质结构在序列组成和空间构象上也发生了改变。根据美国儿科学会的定义，深度水解蛋白配方只包含分子量小于3000Da的肽段，而部分水解配方相对于深度水解配方奶粉，其分子质量为3000 ～ 5000Da的肽段含量要高。

除了对天然的蛋白进行水解外，直接基于氨基酸混合物的氨基酸制剂完全不含食物蛋白， 由单体氨基酸代替蛋白质，是各种必需氨基酸与非必需氨基酸的混合制剂，是真正意义上的无变应原性营养来源。

二、牛奶蛋白过敏的营养替代

牛奶蛋白过敏缺乏特异性治疗方法。治疗牛奶蛋白过敏的关键原则是回避饮食中的牛奶蛋白。母乳喂养儿不要轻易停母乳，继续母乳喂养，母亲需回避牛奶及其制品4周。若母亲回避牛奶及其制品后婴儿症状明显改善，母亲饮食中可逐渐加入牛奶，如症状未再出现，则可恢复正常饮食；如症状再现，则母亲在哺乳期应继续进行饮食回避，并在断母乳后给予深度水解蛋白配方或氨基酸配方替代。非母乳喂养婴儿及2岁以下的儿童发生牛奶蛋白过敏时，需采用替代配方。同时，应考虑替代的低敏配方的选择。即尽量不使替代配方再次造成过敏，又要改善和保证婴儿生长发育。

深度水解配方：深度水解配方是将牛奶蛋白通过加热、超滤、水解等特殊工艺使其形成二肽、三肽和少量游离氨基酸的终产物，大大减少了过敏原独特型抗原表位的空间构象和序列，从而显著降低抗原性，故适用于大多数轻中度牛奶蛋白过敏患儿。依据美国儿科学会的要求，在双盲对照研究中应用深度水解蛋白配方后应至少能让90%的婴儿不出现牛奶蛋白过敏症状、体征。Dupont等对111名经过食物激发试验证实为牛奶蛋白过敏的6个月内的婴儿进行研究，给予这些患儿深度水解配方喂养6个月。6个月后经过食物激发试验证实这些婴儿中61名婴儿对牛奶蛋白完全耐受，其余50名婴儿仍然不能耐受牛奶蛋白。而这50名婴儿虽然不能对牛奶蛋白耐受，但是他们过敏的症状较干预前减轻，特应性皮炎评分明显改善。世界过敏组织，欧洲儿童胃肠病学、肝病学和营养协会以及我国相关指南均推荐将深度水解配方作为轻中度牛奶蛋白过敏患儿营养替代配方，可保证90%已经确诊的牛奶蛋白过敏的儿童避免过敏反应。

氨基酸配方：虽然深度水解配方能解决大部分婴幼儿的牛奶蛋白过敏营养替代问题，但是仍有约10%的婴儿对深度水解牛奶蛋白过敏，他们多表现为严重的牛奶蛋白过敏或多种食物过敏，对于这些儿童，只能选择以氨基酸为氮源的配方。氨基酸配方不含肽段，完全由游离氨基酸按一定配比制成，故不具有变应原性。世界过敏组织推荐对于牛奶蛋白过敏引起的休克、嗜酸细胞性食管炎、牛奶诱发慢性肺疾病 (Heiner综合征) 首先选用氨基酸配方进行治疗。英国过敏和临床免疫学会推荐以下情况可以应用氨基酸配方作为替代配方：(1) 严重全身过敏反应；(2)多重食物过敏；(3) 纯母乳喂养后仍然有过敏体征或严重的湿疹；(4) 严重的非IgE介导的牛奶蛋白过敏，如嗜酸细胞性食管炎、牛奶蛋白过敏性肠病、食物蛋白导致的小肠结肠炎综合征；(5) 生长发育落后；(6) 由于过敏反应导致婴儿存在营养风险或由于各种原因导致婴儿不能进食深度水解配方。近年来，以氨基酸为基础的配方也在不断改进过程中，比如加入不同比例的中链脂肪酸，加入核苷酸，在配方优化的同时，对于牛奶蛋白过敏的治疗作用并没有降低。此外，国外也有研究发现，有极少数婴儿即使应用游离氨基酸配方仍然有过敏症状的发生，分析认为这可能与奶粉中含有来自于玉米淀粉的葡聚糖多聚体中的蛋白成分有关，于是他们改良了配方，应用来自大米淀粉的葡萄糖多聚体，其对牛奶蛋白过敏婴幼儿的保护作用得到提高。Borschel等对134名健康足月出生的新生儿进行研究发现，应用氨基酸配方喂养的新生儿在其生后14d、28d、56d、84d、112d其体质量、身高、头围与应用深度水解配方的新生儿相比，没有差异。在Borschel等的另一项研究中，27名患食物过敏、短肠综合征、嗜酸细胞性胃肠炎且平均年龄为3.3个月的婴儿，经过完全氨基酸配方喂养3个月后，他们的年龄别体质量的Z值得到明显提高。因此，氨基酸配方完全可以满足婴幼儿体格发育的需求。

部分水解配方：部分水解配方，也叫适度水解配方，水解程度稍低，部分减少了奶粉中的变应原成分，主要用于预防早期过敏的发展以及降低过敏风险，其营养价值与普通配方没有区别，只是口味上稍逊色于普通乳蛋白配方，但是要优于深度水解配方和游离氨基酸配方，对婴儿接受性没有影响。深度水解配方通常用于特应质高风险婴儿 (婴儿父母或兄弟姐妹患有过敏性疾病，或婴儿自身患其他过敏性疾病) 的一级干预，以及牛奶过敏患儿经过一段时间的深度水解配方治疗症状缓解后的序贯治疗，以期诱导口服免疫耐受。Alexander和Cabana将部分水解乳清蛋白配方和普通牛奶蛋白配方相比，对是否可以降低过敏高风险婴儿特应性皮炎的发病率的试验研究进行荟萃分析。所纳入的18项研究中结果具有一致性，即所有结果均显示部分水解乳清蛋白配方可降低特应性皮炎的发生率。得出结论是如果不能进行母乳喂养，部分水解乳清蛋白配方可以代替普通牛奶配方在过敏高风险患儿中应用, 以降低特应性皮炎的发病率。与母乳相比，部分水解配方对于预防牛奶蛋白过敏高危儿不具优势，不能用于治疗怀疑或者是已经诊断为牛奶蛋白过敏的婴儿；但对于不能纯人乳喂养的特应质高风险婴儿，有研究发现与普通牛奶蛋白配方相比，采用部分水解配方可预防或推迟婴幼儿牛奶蛋白过敏的发生。关于此方面，尚存在争论，进一步的大样本研究正在进行中。

其他配方：世界过敏组织的指南中还提到对于非母乳喂养婴儿在发生牛奶蛋白过敏时可以应用大豆配方以及大豆和大米水解物配方，但是由于大豆蛋白与牛奶蛋白之间存在交叉过敏反应且其营养成分不足，欧洲儿童胃肠病学、肝病学和营养学会不建议6个月以下的婴儿首先应用大豆配方进行牛奶蛋白过敏的替代治疗，但是对于经济拮据的年龄大于6个月的婴幼儿可以考虑应用以大豆或大米为基质的配方。欧洲儿童胃肠病学、肝病学和营养协会还建议在应用这些配方之前应通过激发试验证实婴幼儿对这些蛋白没有过敏反应。

其他来源动物奶：虽然有少数研究认为马奶、山羊奶等其他动物来源的配方可以用作牛奶蛋白过敏儿童的替代品，但是这些不同动物来源的蛋白变应原具有交叉性。有研究发现山羊奶b-酪蛋白与牛奶b-酪蛋白的序列有91%的相似性，因此世界过敏组织指出：因可致严重过敏反应，羊、绵羊、水牛的乳汁不宜用于牛奶蛋白过敏的营养替代。

综上所述，目前对牛奶蛋白过敏仍缺乏有效治疗方法，母乳喂养儿应在母亲回避牛奶蛋白的同时，尽量进行母乳喂养；不能进行母乳喂养的配方喂养婴儿，回避牛奶蛋白并选择合适的低敏配方仍然是最主要的措施，临床上应根据患儿的年龄、病情、家庭经济状况综合考虑选择合理的营养替代方案。严格监测患儿营养状态和生长发育状况，母乳喂养的患儿还需要评估母亲营养状态，以防母亲过度回避饮食导致母婴营养不良。对于牛奶蛋白过敏患儿还需注意各种营养素的补充，如维生素A、D、E的补充。对于牛奶蛋白过敏引起的相关消化道疾病，如嗜酸细胞性食管炎等，必要时给予相应的药物治疗。

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