警惕过敏也有“回马枪”-双相过敏反应文/孟庆义 中国人民解放军总医院海南医院主
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2021-02-08
警惕过敏也有“回马枪”-双相过敏反应
文/孟庆义 中国人民解放军总医院海南医院主任医师
【内容提要】双相过敏反应是指在没有再次暴露于过敏触发因素的情况下，在最初过敏症状发生后几个小时，过敏症状又再次复发，如果不认识或重视不足，会有致死危险；双相型过敏反应约占全部过敏反应的13～23％，也就是说，近5～7个过敏反应患者中，就有一个过敏患者表现为双相过程。严重的初始症状（如低血压），和需要>1个剂量的肾上腺素，与双相过敏反应发生有关。及时应用肾上腺素治疗过敏是预防双相过敏反应最有效的方法；给予抗组胺药和糖皮质激素等辅助疗法不能预防过敏复发。对于严重过敏反应，好转后应留院观察至少24h。
过敏反应是一种进展迅速、可危及生命的疾病；日常生活和急诊急救时经常不被认识或治疗不足； 早期识别、高度警惕、脱离过敏原、和肾上腺素的使用是挽救生命的重要措施，但是有些过敏反应是比较复杂的，其发病过程和临床症状与一般的过敏不同，临床医师应熟知这些特殊现象。例如在一般情况下，全身性过敏反应多发作迅速、逐渐加重，然后完全消失，尤其是在给予恰当的抗过敏治疗之后；而有一些全身性过敏反应患者，在过敏症状消退后数小时过敏症状再度复发，临床上被称为“双相过敏反应”，后者是指全身性过敏反应初始发作明显缓解后，在没有致病物再次暴露的情况下，症状再次复发。过敏也会杀“回马枪”，如处理不当，会造成患者死亡，值得临床医生高度重视。
【典型病例】
【例1】医院内心电图室返聘的技术员老王，因预防衰老一直在服用中药汤剂，某天下午两点左右，老王喝了一碗煮好的中药汤剂，约十几分钟后，觉得全身发痒，尤其是面部开始肿胀，眼睑和嘴唇急剧增大；遂紧急来医院急诊，值班医生判断为中药过敏，迅速给老王皮下注射了0.3mg的肾上腺素，并同时给予地塞米松5mg以及异丙嗪等抗过敏药物，正在玩自拍记录自己“肿眼泡、大猪嘴”极丑形象的、心态年轻的老王，感觉到药物疗效的神奇，“要掉下来的眼泡，和高速肿胀的嘴唇”用药后快速回缩，没过半小时，老王的过敏症状完全消失。又观察半小时后，完全康复的老王从急诊室直接回到心电图室继续上班。但是，当天晚上8点左右，老王又出现全身皮肤发红发痒现象，面部开始肿胀，但肿胀程度较前次明显减轻，又来急诊就诊，急诊医生认定为“双相过敏反应”。庆幸的是，这次过敏程度较轻，急诊医生只给予一般的抗过敏处理，于症状缓解后，又回家观察，并每日规律口服抗过敏药物，症状未在复发。
【例2】国外某老年男性患者被黄蜂蜇伤约15次。10分钟内，出现了荨麻疹、红斑和低血压(90/60mmHg，家人测的)。家庭医生前往其家中，经评估，患者有皮肤症状和体征，但是没有客观的呼吸、中枢神经系统或心血管系统异常，并且血压恢复正常(120/70mmHg)。给予口服“抗组胺和皮质类固醇”治疗，于家中观察45分钟。荨麻疹消退后家庭医生离开。在家庭医生离开后约40分钟，患者再次出现荨麻疹，然后出现颈部血管神经性水肿。症状进一步恶化，家庭医生再次被叫回患者家中。尽管尝试了心肺复苏，该患者仍然死亡。尸检显示：肺、脑、声门和肠道广泛性水肿，这是由于全身性过敏反应的严重特征性全身损害。
1概述
过敏反应是由肥大细胞释放的介质触发和通过过敏（IgE介导）或非过敏（非IgE介导的）的嗜碱性粒细胞激活机制引起的的危及生命的系统性疾病。 它是一个迅速发展的多系统过程，涉及皮肤、肺、胃肠道和心血管系统。过敏反应和血管性水肿是严重的疾病，可能导致致命的气道阻塞，并引起低氧血症和/或休克导致心脏停搏。
1.1 过敏分类
根据过敏症状的出现规律，过敏反应可分为单相，双相和持续三个类型。
1）单相型占过敏反应病例的70～90％，过敏症状在发病后30～60分钟最严重，多数病人在1小时内缓解，缓解后过敏症症不在(再）复发。
2）双相过敏反应是指在没有再次暴露于过敏触发因素的情况下，在最初过敏症状发生后几个小时，过敏症状又再次复发，典型的“回马枪”；如果不认识或重视不足，会有生命危险。
3）长期或持续过敏反应，过敏症状持续数天甚至数周的，比较罕见。
1.2发病率
在急诊过敏反应的调查中，回顾性和前瞻性研究估计，双相反应占所有全身性过敏反应的0.4%～23%。Rohacek等人曾报道在急诊室发生的532例过敏性反应，507例（45％）为单相，25例（<5％）出现双相反应，后者中12例临床症状显著，1例难治性过敏反应需住院进行治疗。
在两项包含成人和儿童患者的免疫治疗研究中，双相过敏反应占10%-23%。一项有关儿童口服食物激发试验的研究中，双相性全身性过敏反应的占比要低得多(1.5%～2%)。还有一项放射性造影剂引起过敏反应的回顾性研究中，双相事件占比为10.3%。
系统评价和荟萃分析研究表明，约3％的成年人和高达15％的儿童患有双相过敏反应。双相型过敏反应约占全部过敏反应的13～23％，也就是说，近5～7个过敏反应患者中，就有一个过敏患者表现为双相过程。
1.3 复发症状
据报道，双相性反应与一系列过敏原相关，包括摄入、注射和静脉使用的物质，以及特发性全身性过敏反应。许多研究表明，复发症状的严重程度不可预测，第二阶段症状不一定与第一阶段相似。
大多数研究发现，复发症状往往比第一次症状轻。荨麻疹似乎在第二波发作期间特别常见，也常是唯一的症状。但全身性过敏反应的第二阶段可能更严重、甚至致命，尽管死亡很少见。
1.4 复发时间
双相性反应的特征为初始反应后会有1小时或以上的无症状期，随后在未再次接触抗原的情况下复发症状。初始低血压或触发反应因素不明确的患者发生双相反应的风险增加。
从最初症状消退到复发症状出现的时间间隔有很大差异。有研究纳入103例患者，均在因全身性过敏反应到急诊科就诊后72小时内与其联系，出现复发症状的平均时间是10小时。但40%的患者在初始症状缓解后10小时以上才出现复发症状。其他研究报道的无症状间隔时间为1～30小时。还有研究报道了在初始症状消退后72小时出现了双相反应。
目前认为双相性反应估计总占比为5%，至双相反应发病的中位时间为11小时。从第1次反应缓解到第2次反应开始的时间范围较大，从1小时到78小时不等。但多数双相反应通常发生在初始症状消退后的12个小时内。
2 发生机制
双相性全身性过敏反应的发病机制不详，已提出了几种理论：
（1）炎症细胞涌入，双相反应像过敏原激发后皮肤和呼吸道发生的过敏反应一样，是由初始反应中释放的细胞因子和趋化因子所引起的炎症细胞涌入；而皮肤注射过敏原或肺部吸入过敏原后出现最初症状的原因是肥大细胞脱颗粒作用。在接下来的2-8小时内，包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞在内的其他炎症细胞高度可不断涌入，造成症状复发。
（2）第二波肥大细胞脱颗粒作用，双相反应可能与肥大细胞发生第二波脱颗粒作用有关。一些鼠全身性过敏反应模型发现，经口给予抗原可能导致肥大细胞双相脱颗粒。介质释放的高峰期始终出现在单次经口给予激发试验后的30分钟和72小时。
（3）血小板活化因子的延迟合成，青霉素诱发全身性过敏反应的鼠模型发现，血小板活化因子(platelet-activating factor, PAF)的延迟合成是第二次迟发反应的原因。
（4）疗效“减退”理论，认为双相反应仅仅是一种具有两相的持续性反应；即双相反应没有独特的发病机制，而只是一种持续性事件，患者经历暂时缓解后，随着治疗效果或内源性反调节机制的“减退”而复发。
（5）抗原吸收不均，一些病例系列研究报道称，双相反应更多见于经口暴露过敏原后，但经静脉给予抗原也可引起双相反应。
3预测因素
什么样的过敏患者会出现双相过敏反应？根据目前的资料，尚无法可靠地进行预测。近来的系统回顾分析研究纳入了32项研究，评估了双相性全身性过敏反应的危险因素，认为严重的初始症状（如低血压），和需要>1个剂量的肾上腺素来治疗初始症状，与双相过敏反应有关。
3.1 初始过敏症状严重 出现全身严重过敏反应，所需肾上腺素超过1剂(OR 4.82，95%CI 2.70-8.58)，和发病初期就出现低血压(OR 2.11，95%CI 1.23-3.61)。
3.2 肾上腺素延迟给药或剂量不足有一项前瞻性研究，共纳入430例因全身性过敏反应就诊于急诊科，发现约5%出现有临床意义的双相反应；与单相过敏反应从发作开始到初次使用肾上腺素的中位时间（45min)相比，出现双相过敏反应的患者中位时间更长(78min)。还有基于8项回顾性研究的荟萃分析也发现，大于60min才初次使用肾上腺素与双相性全身性过敏反应的发生密切有关(OR 2.29)。
4预防措施
目前认为及时应用肾上腺素治疗过敏是预防双相过敏反应最有效的方法。给予抗组胺药和糖皮质激素等辅助疗法预防过敏复发，尚无明确证据。
4.1 抗组胺药物可有效治疗急性全身性过敏反应中的瘙痒和荨麻疹，但不应在肾上腺素之前给药或替代肾上腺素给药。最近的荟萃分析研究也没有发现H1受体抗组胺药和H2受体抗组胺药能有效预防双相性全身性过敏反应，故不建议应用抗组胺药物来预防全身性过敏反应复发。但是，有时可在全身性过敏反应发作后继续给予数天的抗组胺药，可有效预防或治疗持续存在或复发的单纯性荨麻疹。
4.2 糖皮质激素虽然糖皮质激素可用于治疗全身性过敏，但该药不能控制急性过敏症状，因为糖皮质激素无抑制肥大细胞脱颗粒的药理学抗过敏作用，并且起效缓慢(4～6h)。其次，理论上糖皮质激素可通过抑制过敏后的各种炎性改变，具有预防双相过敏反应的作用，可是近来的荟萃分析未能发现糖皮质激素能有效预防双相性全身性过敏反应(OR 0.87，95%CI 0.74-1.02)；更糟糕的是，而对于18岁以下的全身过敏患者，糖皮质激素还可能略为增加双相性全身性过敏反应的风险(OR 1.55，95%CI 1.01-2.38)。故目前不建议应用糖皮质激素来预防复发性全身性过敏反应。另外，糖皮质激素可用于全身性过敏反应后出现广泛性面部/口咽部位血管性水肿或显著哮喘症状的患者，目的是在过敏发生后的几日内加速缓解这些特定症状。
5观察与处理
对于全身性过敏反应治疗成功后的最佳观察时间，目前尚未达成共识，不同的研究得出的结论也不相同，观察时间从初始症状消退后到症状消退后12h长短不等。2020年美国过敏处理实践指南的更新版建议，对于初始症状严重(即，存在低血压)或需要超过1剂肾上腺素来治疗初始症状的患者，出现双相过敏反应的风险更高，应该留置观察更长时间，但没有具体说明观察时长。建议将这类患者收入观察室或住院，通常观察至少24h，具体时间可视危险因素及与急诊医疗服务的距离而定。
也就是说，对于严重过敏反应，好转后应留院观察24h。有学者指出，在没有再次接触过敏原的前提下，约有1/5的患者可能在24小时内再次出现严重过敏反应的症状。故出现严重过敏反应的患者，治疗后好转后，不要立即离院，建议继续观察24h，否则再次出现双相反应可能会致命。
还有学者建议，为避免双相过敏反应的漏诊，对于过敏反应就诊的患者，（1）只有皮肤过敏表现的，至少观察4h；（2）过敏反应的临床表现中，有呼吸系统异常者，至少观察6h；（3）有循环系统异常者，至少观察24h，并可考虑入重症监护病房。
需要强调的是，全身性过敏反应患者出院时，应告知在初始症状后3日内可能会出现症状复发，有时复发的症状可能比初始症状更加严重。还应在患者出院前尽量配发肾上腺素自动注射器，或者患者能在出院后数小时内获得肾上腺素自动注射器，并掌握其使用方法以及使用时间，以防万一。
参考文献
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 4611
