也谈“溶出曲线动力学”
上午偶尔看到了网友PCBworkshop发的一篇大作“溶出曲线动力学（第二版）”，原文的链接如下：
作者能用动力学的方式来思考溶出的问题，确实是一个非常非常正确的思路，并且把这个方法所取得的一个斜率系数用来作为评价溶出曲线相似性的指标，想法确实非常新颖和大胆，非常值得点赞。
读了这篇文章，我也一时手痒，就这个问题，我也谈谈我的看法吧。
凡是和时间相关的研究方式，其实都是可以纳入到动力学的研究之中，溶出曲线是一个溶出量和时间之间的关系，其实和药时曲线是非常类似的，是一个典型的动力学的图，按照动力学的规则，这个曲线上的每一个点的切线斜率就是这个时间的瞬时速度，所以，对于普通制剂而言，在教科书里的Noyes-Whitney方程就是溶出曲线的速率方程，即
dc/dt=KS(Cs-C)
这个方程里的dc/dt就是瞬时速率，这个方程是开发普通的口服制剂的最重要的一个方程式，没有之一，只要把这个公式读懂了，那么在开发和原研制剂溶出曲线一致的时候，就能事半功倍了。
在解析这个公式之前，我想先说一说固有溶解速率（IDR）这个参数，这个概念在中国药典里没有被收录，但是在美国药典的USP1087专门的章节进行讲解，并提供的测定的方法。固有溶解速率在规定的温度条件下是一个常数，它的单位是mg/ml/cm2，它的含义是每分钟每平方厘米的溶出的毫克数，再看看Noyes-Whitney方程就能知道，实际上这个方程算出来的dc/dt数值的单位就是mg/ml/cm2，也就是说，在纯API的情况下，在给定表面积的情形下，假如Cs>>C的情形下，dc/dt实际上就是就是一个常数，就是固有溶解率IDR。从我过去的经验上来看，这个IDR确实是一个常数，它的溶出曲线确实一是一条从原点出发的直线。
理解的固有溶解率之后，我们再看Noyes-Whitney方程，对于纯API而言，既然dc/dt是一个常数，那么很容易推知，这个方程中的K也是一个常数，事实上也是如此，教课书上称这个K为溶出速率常数，那么我们就马上明白这个方程中的变量是表面积，没错，就是表面积，这个方程的真实的含义就是溶出的瞬时速率dc/dt和暴露在溶出介质中的表面积S之间的函数关系。也就是说我们的溶出曲线上每一个点的切线的斜率实际上可以理解成瞬时的暴露表面积。
理解了溶出速率和暴露表面积相关这一点对制剂的开发非常关键，以后你们再看溶出曲线的时候，如果原研的斜率和自制的斜率不一致，就是说明自制在溶出杯中暴露的表面积和原研药暴露的表面积不一样，如果原研的斜率更高，说明原研暴露的表面积越多，反之原研的斜率更低，说明原研暴露的表面积低于自制，懂了这个道理，再来看制剂开发是不是就简单很多了呢？
对于常释制剂的溶出曲线而言，药物在崩解之后，形成了2种不同的颗粒，一类比较细小的粒，一类是比较大的颗粒，在溶出的前期，由于有大量的细小的颗粒存在，因此暴露的表面积比较大，所以，溶出曲线的斜率比较陡峭，而在溶出后期，细小的颗粒已经溶解完了，只剩下大颗粒，因此暴露的表面积比较小，而且比较恒定，所以溶出曲线趋缓，并且斜率的变化也比较小了。这样解释和我们观察到的常释片的溶出现象是基本一致的。
所以我们可以把常释制剂理解成是一个调释胶囊，快速崩解为小颗粒的这部分可以理解为调释胶囊里的速释部分的颗粒，这部分决定了溶出曲线的前半段，另一部分缓慢释放的部分可以理解成调释胶囊中缓释的部分，这部分决定了溶出曲线的后半程。
对于网友PCBworkshop提出的这个公式我也谈谈自己的看法。
他设计的这个公式实际上是一个等速释放的模型，和溶出曲线的后半程比较相似，非常的厉害，但是和溶出曲线前半程会有很大的差距，这是必然的。
我想或许可以这样修正一下，把前半程的部分扣除大颗粒溶出的影响，就可以得到细颗粒部分的曲线，然后前半程和后半程分别来进行线性方程的拟合，或许会有更好的效果。
从动力学的角度来理解制剂的溶出曲线是在给定曲线的基础上开发制剂处方和工艺的关键，无论是普通制剂还是缓控释制剂，基于动力学方程来进行定性或者定量的推导都会让这个痛苦的过程简单化，并且富有逻辑。
如果大家感兴趣的话，我可以写一篇利用动力学方程指导制剂配方工艺开发的实战的文章。先写这么多吧。
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 2974
