【分享】冻干基础篇|冻干核心工艺“升华”：产品成本及工艺放大（二）

放大生产的温度设置依据

产品在升华过程中，升华面的界面压力、热传递随着水线下降热传递效率也在变化、冷阱捕冰后随着厚度增加捕冰效率也会下降......每一个数据都在变化，整个过程很抽象。在实际应用中也没有很好的验证方法，虽然有很多文献中有介绍一些理论推算、公式定律，但实际应用中意义并不大。理论推算的方法都是基于一个理想化的稳定状态，而我们实际生产中除了冻干机自身的性能，效率各不相同外，不同物料、不同浓度在预冻和升华过程中又各不相同，即使同一物料，同一浓度，在预冻升华的不同阶段表现出来的相关数据也各不相同，所以要想得到最佳的升华效率，公式和定律就需要重新推算，所以希望用公式定理来推算出一条高效的冻干工艺曲线是不现实的。除了基本理论的指导，我们必须要通过分析冻干过程中可视的表征数据来定制合适的工艺曲线。在做冻干工艺时直接表征的数据有：板层进出口温度、制品温度探头、箱体真空探头、冷阱真空探头，以及验证资料的数据：板层温度均匀性、捕水量、极限真空、泄露率等，下面会和大家分享怎么逐个把这些数据运用到我们的冻干工艺开发中。

工艺放大时验证数据的使用

先来探讨放大时用到比较重要的验证数据，结合这些固定的数据与实时表征的数据来帮助我们实现冻干工艺曲线设计。

1、板层温度均一性验证：

探头分布在随机的板层点上，设置几个阶梯曲线，尽量和自己药品的实验工艺配方匹配，若新产品配方，就需要了解产品属性，例如使用简单的共晶区间测试仪来快速测定其区间变化数据。

如果没有确定的产品，那么对冻干机的验证需要设计几个阶梯曲线。设定的阶梯方式参考:

① 在5~0℃的范围设定平衡时间，观察各个点的温度偏差

②快速降温至-40℃

③跑极限温度

④升温到产品第一次升华温度，大约在-20~-10℃范围选择一个温度

⑤升温到40℃

各阶梯保温1小时以上，观察温度探头分布点的最快降温速度多少，以及所有温度探头达到一致时需要多长时间（一般要各个分布点要在20分钟内达到正负偏差范围内），并且观察所有温度探头温度偏差范围。

这是我们在产品放大时设置曲线最重要的一组数据依据。

2、泄漏率测试

建议厂家每隔一段时间做一次测试，这是判断含水量最重要依据。另外泄漏率测试时，需和生产设备厂家确认容积是减掉板层和盘管的体积，不然真实的性能要相差很大，在做压升实验来判断水分含量时，就会产生风险。

3、捕水量测试

满载捕水量测试实际上我们在生产的时候，极少用户能用到满载的量。这个验证最重要的部分是，我们可以观察到设备在最大升华量的时候，箱体和冷阱压差，并且从压差中计算出水蒸气的流速，这是体现冻干冻干机捕水效率数据，这个数据同个型号的设备不同厂家间差别非常大。其实我们可以对比做工艺开发的冻干机和大生产冻干机捕水效率，来作为非常重要参考。

   在工艺放大时，我们可能用到不同厂家的冻干机，或者是同一个厂家不同型号的工艺转移，我们不推崇保守低效的工艺曲线，但要把工艺效率调整到最高，就需要我们从验证数据中找到到设备之间的工艺所需的真实性能差距，上述的几点性能是很多厂家换冻干机后，出现做不出来的根本原因。后面会和大家分享如何实际运用这些数据。