【专家笔谈】生命早期肠道菌群的定植和发育及影响因素
华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 黄志华
一、生命早期肠道菌群的初始化建立
1.产前因素
多年来，一种公认的观点是足月胎儿、胎粪、羊水、绒毛膜组织是无菌的，只有在感染、胎膜早破、宫颈扩张等情况下才有细菌存在。近年来，随着检测技术的发展和研究的深入，已证明健康新生儿的脐带血、羊水、胎粪中存在细菌，并且已经从脐带和胎粪样品中分离出肠球菌属、链球菌属、葡萄球菌和丙酸杆菌，同时从人体胎盘样品中获得了双歧杆菌和乳酸杆菌DNA，由此表明宫内样品中含有细菌DNA。母亲的肠道微生物可以通过血液转移至胎儿，通过检测羊水和灌胃小鼠粪便中标记的屎肠球菌证实了这一推测。人胎盘中存在少量细菌，且已证明其为非致病菌，与口腔内的微生物群（主要包括厚壁菌门、柔膜菌门、变形菌门、拟杆菌门和梭杆菌门）非常相似。
然而，细菌（特别是伯克霍尔德氏菌、放线菌和变形菌）的存在与怀孕风险相关，并且近25%的早产儿是由于母亲宫内感染和隐匿性微生物侵入羊膜腔而导致的。在子宫内检测到的细菌是常见的阴道寄生菌，这表明至少在早产时，子宫微生物群来自阴道感染。
顺产婴儿的皮肤、肠道、口腔和鼻咽腔内最初含有乳杆菌属，类似于母亲阴道微生物群。西班牙学者收集了21例母婴均健康的新生儿的胎粪，这些新生儿在出生后2小时内尚未开奶，母亲怀孕期间也未服用过任何益生菌制品；研究发现，这21例健康新生儿胎粪中的菌株以粪肠球菌最多，其他细菌包括表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、轻型链球菌、口腔链球菌、双歧杆菌、肠系膜串珠菌、黏滑罗斯菌、克雷伯菌等，由此证明胎粪是有菌的。进一步以小鼠作为研究对象，探讨细菌是否可以通过怀孕的小鼠向其胎儿传递；研究人员给怀孕的鼠妈妈口服一种带有基因标记的大肠埃希菌，在预产期前1天通过剖宫产方式娩出新生鼠，然后在新生鼠胎粪样本中分离获得该菌株，由此揭示细菌可以从母亲向胎儿传递。
细菌的肠道定植在出生前已经开始，出生前的肠道共生菌的定植成为肠道相关淋巴组织发育最早和最强的刺激物，对未来婴儿免疫系统的发育起着至关重要的作用。
2.生命早期肠道菌群的初始化建立
胎儿娩出后，肠道最初定植的细菌来自于母亲的阴道和肛周。新生儿第一次接触微生物环境主要发生在分娩过程中，并且高度依赖于分娩方式。顺产婴儿的皮肤、肠道、口腔和鼻咽腔内最初含有乳杆菌属，类似于母亲阴道微生物群；反之，剖宫产婴儿的皮肤、口腔和肠道内缺乏乳杆菌属，代之以常见的皮肤和环境微生物，如葡萄球菌、链球菌或丙酸杆菌。生命早期肠道菌群主要源自母亲从多个部位进行传递的相关菌群。从母亲的菌群传承给生命早期的婴儿主要通过阴道分娩、肠道不经意间接触、皮肤接触、亲吻、喂食和母乳喂养等途径。
新生儿刚出生时其肠道菌种的母亲贡献度：肠道占22.5%，阴道占16.3%，口腔占7.2%，皮肤占5%。婴儿出生后4个月时的母亲菌种贡献度：肠道占51.6%，皮肤占9.6%。母亲垂直传承的菌株包括放线菌科、拟杆菌科和梭菌科，并持续定植在肠道内长达12个月，而非母亲菌株在12个月内几乎被置换。对107对健康婴儿―母亲开展队列研究，连续随访12个月，取不同时期的婴儿粪便、母乳和乳晕皮肤菌群，应用16sRNA法分析婴儿肠道菌群菌种的来源，结果显示在上述菌脉传承中，尤以母乳对婴幼儿肠菌发育影响的贡献最大。
二、早期生命肠道菌群的发育
新生儿肠道菌群的种类与母亲的基本相似，主要包括链球菌、葡萄球菌、杆菌、厌氧球菌、类杆菌和真菌。生命早期肠道菌群的发育经历3个阶段：发育期、过渡期和稳定期。肠道菌群的发育期在新生儿期和婴儿期，肠道菌群结构中基于5个门分类水平的菌群即放线菌门、厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和疣微菌门的菌群a多样性发生显著变化。出生后1～2岁为肠道菌群的过渡期。在此期间，变形菌门和拟杆菌门的a多样性显著变化。稳定期即出生后3～4岁，上述5个菌门的a多样性较稳定。研究显示，出生后2～4个月肠菌发育趋同性高，双歧杆菌丰度快速增多，厚壁菌门丰度降低；4～7个月双歧杆菌减少，厚壁菌门增加。母乳喂养婴儿的肠道放线菌门丰度高，配方喂养婴儿的肠道双歧杆菌丰度低，显示母乳喂养对生命早期肠道菌群的发育具有重要作用。
1岁以内除母乳对肠道菌群发育的影响以外，环境群落也会产生一定的影响。环境因素包括固态食品的添加，房屋、婴儿床、玩具、床单衣着，以及医院和医疗设备等。益生菌/维生素D对出生3～6个月婴儿的肠道菌群可产生显著影响。固体食物能够促进婴儿肠道菌群的成熟发育，添加辅食前婴儿肠道菌群相对稳定；添加辅食后肠道菌群结构发生剧烈变化，绝对厌氧菌逐渐增加，兼性厌氧菌所占比例下降。
三、早期生命肠道菌群建立的影响因素
1.出生时胎龄对肠道菌群的影响
胎龄是影响新生儿肠道菌群形成的重要原因，肠道微生态在早产儿营养吸收和代谢中起重要作用。早产儿肠道菌群定植无论在时间、构成和数量上均不同于足月儿。研究证实，早产儿肠道正常菌群的定植明显晚于足月儿，且达优势化时间也延迟，其主要影响因素包括早产儿消化道发育不成熟、胃肠黏膜屏障差、肠道通透性增加、吸吮能力弱、开奶较晩、摄入奶量少，导致双歧杆菌和其他有益菌生存环境受影响，不能使其定植和繁殖。某些感染性疾病如肠道感染和全身败血症需接受抗生素治疗，导致肠道菌群延迟和紊乱。所有这些因素互相影响肠道微生态的定植。
2.分娩方式对肠道菌群的影响
分娩方式对肠道菌群的定植具有重要影响，足月新生儿分娩方式是早期肠道微生物群组成的重要驱动力，经阴道分娩顺产的婴儿由于与母亲阴道和粪便接触紧密，导致此后阴道和粪便微生物在新生儿肠道中的定植，如乳酸菌和普氏杆菌。反之，由于剖宫产婴儿不经过阴道自然分娩，无法接触母亲阴道和粪便中的微生物，因此其肠道菌群主要来源于母亲皮肤，缺少经阴道分娩源于母亲的肠道菌群，其肠道菌群也可来源于医院的各种环境，包括医务人员的手、医院的空气和仪器设备等。剖宫产婴儿的皮肤、口腔和肠道内常见皮肤和环境微生物，如葡萄球菌、链球菌或丙酸杆菌。采用高通量测序技术和宏基因组学测序方法，发现剖宫产儿肠道类杆菌、双歧杆菌和大肠埃希菌定植延迟，且双歧杆菌数量较少，而艰难梭菌数量较多。
3.喂养方式对肠道菌群定植的影响
喂养方式是影响肠道菌群定植的主要因素之一，母乳喂养婴儿与配方喂养婴儿肠道菌群的组成显著不同。母乳营养提供多种营养物质、益生菌、抗菌物质和分泌性IgA，有利于婴儿免疫系统的建立，并合成人乳寡糖，能选择性地促进肠道有益菌的生长。母乳中含有多达107个细菌细胞/800mL，包括葡萄球菌、链球菌、乳杆菌、双歧杆菌等。随着饮食多样性的不断增加，婴儿能够消化的物质逐渐增多，导致微生物的组成发生改变，细菌利用碳水化合物、合成氨基酸和维生素的相关功能改善。至3岁时，婴儿肠道微生物基本上趋于类似于其成年时的状态。母乳喂养的婴儿以双歧杆菌占优势，而配方喂养的婴儿以大肠埃希菌、类杆菌和肠球菌较多，双歧杆菌较少。双歧杆菌和乳杆菌在母乳喂养婴儿肠道内的含量比纯配方喂养婴儿更丰富，由此导致肠道内含有较多的短链脂肪酸，酸性更强。肠道pH值降低可作为防治常见病原微生物的防御机制。在新生儿中，短链脂肪酸通过细菌发酵母乳中的低聚糖而产生。人乳寡糖不直接被宿主消化，而是作为结肠细菌的能源。
4.环境因素
环境因素对婴儿出生后的肠道菌群定植起到非常重要的作用，包括分娩医院及各种环境。在不同医院出生的婴儿，其肠道菌群定植各异，主要取决于不同地域、产科技术、消毒方法和卫生条件等。在农村医院或家庭出生的新生儿与在城市医院出生的新生儿的肠道菌群组成不同。
新生儿周围的环境也是微生物的自然来源，可以在不同的身体部位定植。例如，同居可以通过共用物体、接触物质表面和室内空气增加细菌交换的可能性。通过吸吮清洁婴儿奶嘴的做法也与婴儿独特的口腔微生物群及发生过敏风险较低相关。对60个美国家庭进行的研究发现，家庭成员之间的口腔、肠道，尤其是皮肤的微生物群，较不相关人的更为相似。
5.抗生素
抗生素已被广泛应用于新生儿的细菌感染。然而，使用抗生素能够破坏新生儿肠道微生物群微妙的生态系统。在生命早期持续使用抗生素有增加罹患各种疾病的风险。研究表明，在老鼠幼龄时使用低剂量抗生素或脉冲抗生素进行治疗，结果显示肠道微生态被显著破坏，老鼠体内总脂肪量增加，乳杆菌、肠杆菌和酵母菌丰度降低，且节丝状菌会导致辅助细胞T17在结肠中的反应钝化。使用抗生素治疗的新生小鼠对食物过敏原的致敏性增强。早期抗生素暴露的婴儿更容易受到病毒感染。
抗生素治疗也可以改变细菌、病毒与真菌之间的微生物平衡。抗生素的暴露使胃肠道真菌（白色念珠菌）的丰度增加，从而促进过敏反应引起的气道疾病的发展，这是由小鼠体内肥大细胞、白细胞介素5、白细胞介素13及其他炎症介质受到诱导，以及人类抗病毒免疫应答的损害所致。梭菌属能够诱导产生白细胞介素22，这种物质能够防止食物过敏原穿过肠上皮细胞层。
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最后编辑于 2021-04-21 · 浏览 2817
