【临床基础】系统性红斑狼疮的诊治（一）

一、概 述

风湿免疫病是导致复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）等妊娠并发症的最常见原因。常见的较易合并RSA的风湿免疫病有:系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)、干燥综合征(Sjogren's'    syndrome SS)、类风湿关节炎( rheumatoid arthritis,RA)、系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)、未分化结缔组织病(undifferentiated connec tivetissue disease ,UCTD)等。 ^[1]

系统性红斑狼疮(SLE)多见于育龄期女性,是一种自身免疫介导的结缔组织病,病变除累及重要脏器外,妊娠期常累及胎盘。^[1]SLE导致不良妊娠的主要发病机制为内皮细胞损伤及与自身抗体相互作用形成血栓,并进一步激活炎症反应。研究表明，SLE患者流产、死胎、死产、早产、FGR以及子痫前期、子痫等不良妊娠的发生率明显高于正常人群，SLE孕妇和胎儿以及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群。^[7]因此，对RSA合并SLE患者妊娠期的管理、规范SLE患者的治疗对提高SLE患者的妊娠成功率、降低母婴死亡率十分重要，也十分必要。

二、SLE的病因

SLE好发于生育年龄女性，多见于15～45岁年龄段，女：男比例为7～9:1。在美国多地区的流行病学调查报告，SLE的患病率为14.6～122/10万人；我国大样本的一次性调查(>3万人)显示SLE的患病率为70/10万人，妇女中则高达113/10万人。^[2]本病病因至今尚未肯定，大量研究显示遗传、内分泌、感染、免疫异常和一些环境因素与本病的发病有关。在遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用下，导致T淋巴细胞减少、T抑制细胞功能降低、B细胞过度增生，产生大量的自身抗体，并与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物，沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位。在补体的参与下，引起急慢性炎症及组织坏死（如狼疮肾炎），或抗体直接与组织细胞抗原作用，引起细胞破坏（如红细胞、淋巴细胞及血小板壁的特异性抗原与相应的自身抗体结合，分别引起溶血性贫血、淋巴细胞减少症和血小板减少症），从而导致机体的多系统损害。^[3]

三、临床表现

SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1～2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等。^[3]部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些患者起病时就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象，SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。主要临床表现为：

1. 一般症状：疲乏无力、发热和体重下降，发热、疲乏是SLE常见的全身症状。

2. 皮肤和黏膜：表现多种多样，大体可分为特异性和非特异性两类。

①特异性皮损有蝶形红斑、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑。

②非特异性皮损有光过敏、脱发、口腔溃疡、皮肤血管炎（紫癜）、色素改变（沉着或脱失）、网状青斑、雷诺现象、荨麻疹样皮疹，少见的还有狼疮脂膜炎或深部狼疮及大疱性红斑狼疮。

3. 骨骼肌肉：表现有关节痛、关节炎、关节畸形（10%X线有破坏）及肌痛、肌无力、无血管性骨坏死、骨质疏松。

4. 心脏、肺部表现：SLE常出现心包炎，表现为心包积液，但心包填塞少见。可有心肌炎、心律失常，重症SLE可伴有心功能不全，提示预后不良。呼吸系统受累表现为胸膜炎、胸腔积液，肺减缩综合征主要表现为憋气感和膈肌功能障碍；肺间质病变、肺栓塞、肺出血和肺动脉高压均可发生。^[4]

5. 狼疮肾炎(LN)：50％～70％的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累，^[6]肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。LN对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。

6. 神经系统：受累轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。

7. 血液系统：受累可有贫血、白细胞计数减少、血小板减少、淋巴结肿大和脾大。

8、消化系统表现：SLE可出现肠系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丢失性肠炎、肝脏损害等。

9、其他表现：包括眼部受累，如结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。

四、实验室检查

1、自身抗体检测：免疫荧光抗核抗体(IFANA)是SLE的筛选检查，对SLE的诊断敏感性为95％，特异性为65％。^[4]除SLE之外，其他结缔组织病的血清中也常存在ANA，一些慢性感染和健康人群也可出现低滴度的ANA。ANA包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体，其中，SLE抗双链 DNA(dsDNA)抗体的特异性95％，敏感性为70％，^[4]它与疾病活动性有关；抗Sm抗体的特异性高达99％，但敏感性仅25％，^[4]该抗体的存在与疾病活动性无明显关系；抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组蛋白、抗ulRNP、抗SSA抗体和抗SSB抗体等也可出现于SLE的血清中。

2、血尿常规检查：由于SLE患者常可存在多系统受累，如血液系统异常和肾脏损伤等，血常规检查可有贫血、白细胞计数减少、血小板降低；肾脏受累时，尿液分析可显示蛋白尿、血尿、细胞和颗粒管型；红细胞沉降率（血沉）在SLE活动期增快，而缓解期可降至正常。^[3]

3、免疫学检查：50%的患者伴有低蛋白血症，30%的SLE患者伴有高球蛋白血症，尤其是γ球蛋白升高，血清IgG水平在疾病活动时升高。^[4]疾病处于活动期时，补体水平常减低，原因是免疫复合物的形成消耗补体和肝脏合成补体能力的下降，单个补体成分C3、C4和总补体活性（CH50）在疾病活动期均可降低。

4、生物化学检查：SLE患者肝功能检查多为轻中度异常，较多是在病程活动时出现，伴有丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）等升高。血清白蛋白异常多提示肾脏功能失代偿。在肾脏功能检查中尿液微量白蛋白定量检测，有助于判断和监测肾脏损害程度及预后。发生狼疮性肾炎时，血清尿素氮（Bun）及血清肌酐（Cr)有助于判断临床分期和观察治疗效果。SLE患者存在心血管疾病的高风险性，近年来逐渐引起高度重视。部分SLE患者存在严重血脂代谢紊乱，炎性指标升高，同时具有高同型半胱氨酸（Hcy）血症。血清脂质水平、超敏C反应蛋白（hs-CRP）和同型半胱氨酸血症被认为是结缔组织病（CTD）相关动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）有效的预测指标，定期检测，可降低心血管事件的危险性。

五、诊断

SLE临床表现复杂且异质性大，早期发现、早期干预，准确诊断、正确治疗，是对专科医师的巨大挑战。SLE的诊断主要依靠临床表现、实验室检查、组织病理学和影像学检查。1997年美国风湿病协会（ACR）修订的SLE分类标准中，明确将血液学异常、免疫学异常和自身抗体阳性等实验室检查列入了诊断标准。^[4]

该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95％和85％。^[4]需强调的是，患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条，随着病情的进展方出现其他项目的表现。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常，即使临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早作出诊断和及时治疗。

2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南推荐，^[6]使用2012年国际狼疮研究临床协作组（SLICC）或2019年EULAR/ACR 制定的SLE分类标准对疑似SLE者进行诊断（1B）；在尚未设置风湿免疫科的医疗机构，对临床表现不典型或诊断有困难者，建议邀请或咨询风湿免疫科医师协助诊断，或进行转诊/远程会诊（2C）。

为进一步提高SLE分类标准的敏感性和特异性，2019年EULAR和ACR基于1997年ACR制定的SLE分类标准，共同推出了2019年EULAR/ACR SLE分类标准，该标准包括1条入围标准、10个方面、18条标准，每条标准均需排除感染、恶性肿瘤、药物等原因所致。2019年EULAR/ACR的SLE分类标准的敏感性与特异性均最优。^[12]

临床常用2019 年 EULAR/ACR SLE分类标准对系统性红斑狼疮进行诊断。具体诊断标准如图：

备注：该标准包括 1 条入围标准（ANA≥1：80）、10 个方面、18 条标准，每条标准均需排除感染、恶性肿瘤、药物等原因所致，既往符合某条标准者亦可计分，在每个方面取最高权重得分计入总分，总分≥ 10分可诊断为SLE。^[11，12]

在临床诊治工作中，建议参照这两个分类标准对SLE患者进行诊断。2010系统性红斑狼疮诊断及治疗指南建议，对于SLE的诊断和治疗应包括如下内容：

①明确诊断；

②评估SLE疾病严重程度和活动性；

③拟订SLE常规治疗方案；

④处理难控制的病例；

⑤抢救SLE危重症；

⑥处理或防治药物不良反应；

⑦处理SLE患者面对的特殊情况，如妊娠、手术等。其中前3项为诊疗常规，后4项常需要有经验的专科医生参与和多学科的通力协作。^[10]

六、治疗

系统性红斑狼疮的多系统损伤性质通常需要多学科的通力协作参与诊断治疗，具体取决于涉及的器官系统。可能需要与下列多学科专家参与会诊：

(1)风湿病学专家；(2)传染病专家；(3)神经学家；(4)肺科专家；(5)心脏病专家；(6)胃肠病学家；(7)肾脏科专家；(8)皮肤科专家；(9)血液学专家；(10)高危产科医生等。

参考文献

1. 复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识编写组.复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志，2020，40（7）：527-534.
2. 中华医学会.临床诊疗指南风湿病分册[M].人民卫生出版社，2019,12,45-56.
3. 胡绍先主编.风湿病诊疗指南[M].科学出版社出版，2020,5,41-49.
4. 中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14(5):342- 346.
5. 中国系统性红斑狼疮研究协作组专家组.中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议［J］.中华医学杂志，2015，95（14）：1056-1060.
6. 中华医学会风湿病学分会.2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志, 2020, 59(3):172-185.
7. 林进，曹恒.2010年中国系统性红斑狼疮诊断与治疗指南解读[J].浙江医学，2011,33(10):1416-1419.
8. 罗帅寒天, 龙海, 陆前进.2018年系统性红斑狼疮研究新进展[J].中华皮肤科杂志,2020,53(8):665-667.
9. 崔金晖，李萍，李玲，等.系统性红斑狼疮合并妊娠的回顾性分析[J].2020，41（3）：473-478.
10. 尹玉竹，周水生，黄建林，等.系统性红斑狼疮合并妊娠患者孕期病情的变化及其对母儿结局的影响［J］.中华风湿病学杂志，2012，16（1)：53-56.
11. 中国系统性红斑狼疮研究协作组专家组.糖皮质激素在系统性红斑狼疮患者合理应用的专家共识［J］.中华内科杂志. 2014,53(6):502-504.
12. 杨 欣，李学义.2019年欧洲抗风湿病联盟对系统性红斑狼疮治疗推荐更新意见的解读[J].2019,40(6):375-382.
13. 杨航,刘毅.2019年EULA／ACR系统性红斑狼疮分类标准解读[J].西部医学, 2019，31（11）：1643-1645.
14. Fanouriakis, A., Kostopoulou, M., Alunno, A., Aringer, M., Bajema, I., Boletis, J. N., ... & Houssiau, F. (2019). 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic diseases, 78(6), 736-745.
15. Van Vollenhoven, R.F，Mosca, M., Bertsias, G., Isenberg, D., Kuhn, A., Lerstrøm, K., ... & Cervera, R. (2014). Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Annals of the rheumatic diseases, 73(6), 958-967.