【分享】冻干基础篇|制品预冻:冻干产品质量及效率的关键(一)

冷冻对制品的影响

     同一物质在不同温度不同工艺下结晶不同，不同的晶形和结晶过程会对细胞和生命体产生一定的破坏作用，一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起的。

1.机械效应

    机械效应是细胞内外冰晶生长而产生的机械应力引起的，特别是对有细胞膜这样的生命体影响较大，一般冰晶越大，细胞膜越易破裂，从而造成细胞的死亡，冰晶小，细胞膜的损伤小。冰晶的大小也影响干燥速率和干燥后产品的溶解速度和产品质量。大的冰晶利于升华，小的冰晶不利于升华；大的冰晶溶解慢，小的冰晶溶解快；冰晶越小干燥后越能反映产品的原来结构。

    冷冻过程中冰晶的数量和大小受成核速率和晶体生长速率的影响。在0℃时晶体的生长速率增加，而成核速率很低，因此在 0℃保持一段的时间将产生数量少而尺寸大的晶体，在低于0℃以下的温度冻结时将得到数量多而尺寸小的晶体。

2.溶质效应

    通常我们的制剂有多种物质组成，制剂中的水会先开始结晶，冰晶的生长使得溶质逐步析出造成溶液的浓缩，即电解质的浓缩，而蛋白质对电解质的浓度是很敏感的，电解质浓度的增加会引起蛋白质的变性，而生命体是由蛋白质组成的，蛋白质的变性会引起生命体的死亡，电解质浓度增加也会引起细胞脱水而死亡。这种溶质效应在某一温度范围明显，这个范围在水的冰点和该液体的固化温度之间，如果能以较高的降温速率越过这一温度范围，则溶质效应产生的影响就能减小。 

预冻工艺核心

为了减少上述机理对冻干制品影响从物理特性出发:

一、穿透共晶区间时，需要快速给予制品冷量，并且要足够多的冷量； 

二、减少溶液内部的温度差异

因此我们常规在设计产品的时候需要考虑以下因素：

1. 选择适当的容器：考虑接触面和热导率
2. 提高溶液内部温差的耐受性:快速穿透共晶点时，包材和冻干产品的很多客观因素就决定了，再快速穿透共晶点的时候，必然会导致溶液内部产生温差。因此在一些比较“脆弱”的制品中，就必须要筛选保护性质的辅料。降温前平衡温度，我们需要验证这部分是否有必要，这涉及到产品生产周期以及成本。在制品快速穿透共晶区间之前，尽量降低液体内部温差，把制品的平衡温度降低，特别是不耐冻的品种除了添加保护剂外预冻时尽量把全部制品平衡温度降到近共晶区域。但由于结晶过程受晶核形成的影响，很难实现结晶控制，通常都选择在0℃以上平衡，需要快速预冻，需要设备的降温性能提出更高的要求，后续我们再介绍。。
3. 黑色线为制品电阻线，深蓝色为相应制品品温线，绿色为其他位置的品温线

冻干显微镜下制品结晶过程

3、退火工艺:是产品质量及成本的界限选择。退火需要耗费  很长的工艺时间，这产生大量的工艺成本。但我们验证过很多产品，退火工艺合理是会大大缩短冻干周期，并且提高冻干产品的质量。对于冻干产品绝大多数都是玻璃态和结晶太共存， 具体原因要通过材料学解释，这里我们不做过多研究。产品在干燥一段时间之后，会形成上面的干燥层和下面的冻结层，冻结层的产品继续干燥时，升华的气流必需通过干燥层，产品冻结成晶态时是有间隙的，升华气流能顺利的通过，不影响产品的继续干燥。但产品冻结成玻璃态，而玻璃态几乎没间隙，气流就没有升华通道，产品的继续干燥将受到影响，造成干燥效率低下或失败。

   退火工艺:将冷冻的产品加热到玻璃化转变温度以上，熔化温度以下，并在此温度保持数小时，由于晶体在此温度下不断生长，玻璃态会逐步转变为结晶态，然后使产品再次降温并完全冻结，通过这个回热处理的工艺能使玻璃态转变为结晶态。