16p13.11的CNV，临床意义如何看？

原创 clingene NIPT 昨天

16号染色体有好几个人群频率很高的复发性CNV，比如16p13.11、16p12.1、16p11.2的近端和远端，这使它显得非常另类。总的普通人群携带率达到0.3%以上，虽然还不如15q11.2的人群携带率0.38%这么高，但也说明这是一个非常值得关注的区域。

这个区域的CNV有的外显率极低，只有10%左右，和15q11.2缺失类似，有的却非常高，超过了50%。其中16p13.1的重复与缺失非常特别，其临床表现可能和性别存在一定的关系，这是非常值得临床注意的。

我们来看一些对16p13.11区域CNV的报告解读：

1）存在致病的可能性。可能依据三倍剂量得分2分得到的判断。

2）临床意义不明：有意思的是这个报告没有引用ClinGen的评分，低外显。

3）提示外显率为10%，暗示有明确的致病性？

4）描述认为DGV没有记录，应该是解读库存在问题，这个重复明显是DGV存在的CNV，并且频率不低。

5）DGV有记录，认为不同研究结论有冲突。

6）致病性等级，会导致综合征，按这个报告咨询下来胎儿估计难见天日的了。

再来看一些对这个区域缺失的报告：

7）疑似致病变异，按这个报告咨询下来胎儿估计难见天日的了。

8）致病变异，按这个报告咨询下来胎儿估计难见天日的了。

9）未做致病性判断，但是暗示是致病性的。

对16p13.11的CNV解读感觉比15q11.2的缺失还更为复杂，对缺失的报告都非常严厉，没有提及外显不全的问题。我感觉这是由于cnv的解读质量目前并无相关的监督引起的吧，可能实验室觉得解读不规范还有遗传咨询师盯着啊，而且解读偏严重最多就是产前引产了一些胎儿而已，没出生就肯定没什么医疗问题，因此家属不太可能来找麻烦，没有家属闹事，科室太平无事医院才不会管你那点破事。即使学术会议上有专家炮轰一些产前报告不规范，可是隐藏了单位信息的批评大家可能就会暂时关注一下，但重视程度肯定不一样，甚至有无真正传达相关的精神给发报告的人都不好说了，当然如果恰好发报告机构的人就出现在学术会议并且认出来是自己发的话可能还是会有点脸红吧，那就赶紧回去整改一下，而如果发报告的相关人员是实验技术员压根没离开过实验室参加多少培训的话，这类问题就还是会持续存在一段时间的。个人挺希望以后有个在线平台曝光这些不规范的产前报告，特别是机构和审核人员都别擦，让那些随意发报告的家伙钉在耻辱柱上警醒后人。

16p13.11的CNV由于大小超过了1Mb，在我们无创的母源CNV数据库中是很常见到的，相反15q11.2的CNV由于大小只有500kb比较小，数据库收录的条件可能对这个区域有点严格，因此案例很少。案例很多的母源CNV一般按我们的理解是不报告的，因为人群很多案例就提示了产前诊断的意义不大，但是有一些情况尽管母源CNV很多，在特殊条件下也是会报的，比如X染色体的STS区域缺失1.5Mb左右，很多孕妇都会携带，而携带的男胎出生会有鱼鳞病，这个区域最开始有同事认为鱼鳞病也不是很严重的问题，就算男胎别管了，后来有一些报告中提到1.5Mb的缺失不单是鱼鳞病那么简单，还可能有其他的表现，而且这类鱼鳞病对患儿生活还是影响比较大的，比起XYY和XXX都严重多了，在目前产前诊断连XYY都认为是疾病的情况下，这个CNV的临床价值更高一些才是，报告出来了家庭才有更多的选择。无独有偶16p13.11的缺失也是有性别差异的，母源的高频出现不代表胎儿真的也是同样的低风险，根据Tropeano研究结果提示男性携带者在病例与对照的研究中是存在显著性差异的，男性相对风险值（OR）无穷大（control中一个携带者没有），相当于完全外显的显性基因突变，而女性携带者却没显示差异【1】。这个文章尽管是发表在plosone，国内大家都认为是灌水的杂志，可信度不高，但是由于引用超过了70次，个人觉得结论还是值得认真对待的。文章的缺失阳性样本量不算很高，比如男性病例组的携带者病例只有13个，男性对照组携带者没有，对这种分析来说还是有一定可能发生偏差的，国内大数据现在都很多了，非常值得重复一下这个研究结论吧，如果男性的携带者真的都是有问题，产前咨询时就要考虑胎儿是否男性了，这对家庭来说倒是非常大的获益，广东人很喜欢添丁，但如果知道精神病/自闭症的概率很大的话还是会谨慎很多吧。

这个位置的重复和缺失其实在英国产前诊断指南中都不建议报告，但由于性别差异的显著性可能确实存在，国内还是非常有必要再进一步深入分析其产前的价值。

1. TropeanoM, Ahn JW, Dobson RJ, et al. Male-biased autosomal effect of 16p13.11 copynumber variation in neurodevelopmental disorders. Plos one. 2013 ;8(4):e61365.DOI: 10.1371/journal.pone.0061365.