注射用粉末复溶研究的简述

本文为原创，在此发表希望与大家共同探讨。

一、背景：

1、发补要求：

1）复溶时间:请根据说明书给药方法,对不同复溶方法进行比较研究,结合自制制剂与参比制剂对比研究结果,拟定合理的复溶时间限度；2）按修订后质量标准重新进行配伍稳定性研究，考察指标建议增加复溶时间。

2、USP/ICH针对复溶的要求：

 1）USP中将复溶步骤完整定义为：固体完全溶解的状态，无可见的残留物作为未溶解的物质，或所形成的溶液的澄清度不明显低于存在于类似容器中的等体积稀释剂或纯化水，并进行类似的检查。

 2）ICH Q6A中要求，对需要重新配置的非肠道制剂，应提供复溶时间的可接受标准。选择的稀释剂应经论证。根据产品开发阶段和工艺验证中所积累的数据，可以提出是进行跳检或是从质量标准中剔除此项。

3、《静脉用药调配中心建设与管理指南》征求意见稿（2020.08.17）-国家卫生健康委医政医管局：静脉用药调配中心Pharmacy intravenous admixture service（简称：静配中心，PIVAS）是医疗机构静脉用药集中调配部门，是药学部门的重要组成部分。附件3《静脉用药集中调配技术操作规范》，混合调配操作含以下几个步骤（1）调配操作前校对：操作人员应按输液标签，核对药品名称、规格、数量、有效期和药品外观完好性等，无误后进行加药混合调配。（2）选用适宜的一次性注射器，检查并拆除外包装，旋转针头连接注射器并固定，确保针尖斜面与注射器刻度处于不同侧面。（3）将药品放置于洁净工作台操作区域，用75%乙醇或碘伏消毒基础输液袋/瓶加药处、药品安瓿瓶颈或西林瓶胶塞等。①调配注射液，应在洁净工作台侧壁打开安瓿，避免朝向人或高效过滤器方向，以防药液喷溅到人或高效过滤器上，用注射器抽取所需药液量，注入基础输液袋/瓶内轻轻摇匀；②调配粉针剂，用注射器抽取适量溶媒注入西林瓶内，轻轻摇动或置于振荡器上助溶，待完全溶解后，抽出所需药液量，注入基础输液袋/瓶内轻轻摇匀（具体内容详见参考文献链接）。

二、临床调配习惯（西林瓶）：

1、向西林瓶内注入液体时需缓慢、分次注入；2、瓶内压力急剧增大时针栓易脱落、穿刺口易漏夜；3、药品名称需面向自己，进行操作中的检查；4、注入完成后建议会抽拔针，降低瓶内压力，减少药液的带出。

1、对于易溶解的药品，则轻微震荡即可抽取，快出慢回，形成漩涡状；2、如药物难溶，需放置震荡器上助溶，但需夹紧药物，防止掉落；3、无标签面需面向自己，方便查看溶解情况，特别是胶塞缝隙处、瓶底处。 

三、欧美部分在售品种对复溶的描述：

1、（注射用吲哚美欣）Indomethacin for injection is a cardiovascular drug and is indicted to close a hemodynamically significant patent ductus arteriosus in premature infants weighing between 500 and 1750 g when after 48 hours usual medical management (e.g., fluid restriction, diuretics, digitalis, respiratory support, etc.) is ineffective.

该规范还包括测定复溶时间、溶解的完整性、溶液的澄清度、不溶性微粒和复溶溶液的颜色，所有非USP的分析方法都经过充分验证。

2、（注射用地加瑞克）FIRMAGON® (degarelix for injection) for subcutaneous use.

Initial U.S. Approval: 2008

FIRMAGON® is indicated for treatment of patients with advanced prostate cance .

重要提示：

•请勿摇动样品瓶，否则会引起气泡。

•在给药之前重新进行配置。

注意：如果粉末粘附在样品瓶侧面，请略微倾斜样品瓶。

液体表面有一圈小气泡可以接受，复溶时间最多可能需要15分钟，但通常需要几分钟。

3、（注射用达托霉素）Cubicin 350 mg powder for solution for injection or infusion.

注射用达托霉素大约需要15分钟才能溶解。复溶后的产品透明，并且在样品瓶边缘可能有一些小气泡或泡沫。

4、（注射用氨磷汀）ETHYOL® (amifostine) for injection, for intravenous use 

Initial U.S. Approval: 1995

 ETHYOL（氨磷汀）是一种有机硫代磷酸酯细胞保护剂，化学名称为2-[（（3-氨基丙基）氨基]乙烷硫醇磷酸二氢酯），具有以下结构式：H2N（CH2）3NH（CH2）2S-PO3H2,为白色结晶性粉末，易溶于水。分子式为C5H15N2O3PS，分子量为214.22。

ETHYOL是氨磷汀的三水合物，以无菌冻干粉形式存在，需要重新配置以进行静脉输注。每个单剂量10毫升小瓶以无水形式包含500mg氨磷汀。

注射用氨磷汀USP43中增加了复溶时间的要求：当用0.9％氯化钠注射液配置时，溶液必须在45 s内完全溶解。

四、影响复溶时间的因素：

1、内在因素

1）粒度分布：粉末溶解是一种动力学现象，主要取决于暴露于溶剂的表面积，而表面积又是粒径的函数。因此，粒径影响复溶时间。根据Noyes Whitney公式，较粗的颗粒因其较低的比表面积降低了溶解速率。相反，由于内聚力更强，非常细的颗粒会聚集，因此显示更长的润湿时间，从而导致复溶时间延长。

2）孔隙率：干粉的孔隙度可能对其复溶有重要影响。通过降低冻干前药液的浓度来增加冻干产品的孔隙率，使其形成蓬松、低密度的冻干制剂，从而具有快速复溶的特性。

3）固态形式：药物可以以结晶、溶剂化物或无定形存在。单一化合物可能存在几种结晶形式，从而影响药物的溶解特性。不同的假多晶型也具有不同的溶解速率，阿昔洛韦以水合物和水合物的形式存在，每种形式的溶解率都有显著不同。

4）结晶度：结晶度是指任何化合物在无定形基质中结晶形式的百分比，可明显影响溶解特性。

5）粉末的润湿性：润湿是复溶过程的主要步骤，之后是粒子的浸没、分散和溶解。其取决于粒度、密度、孔隙率、表面电荷、表面积和表面活性等变量。

6）处方因素：API在制剂中固有的低溶解性可能会导致溶解不完全。在这种情况下使用助溶剂、环糊精络合、脂质体系和冷冻干燥的无定形物进行干预。

7）降解产物：制剂中过量水分的存在有时会加速化学和物理的降解，导致形成溶解度较低的降解产物，从而减慢了溶解过程。

8）起泡：对于生物制药药物来说，复溶过程中的起泡是一个严重的问题，因为它可能导致蛋白质变性并因此丧失活性。例如，通过轻柔的旋转冷冻干燥抗蛇毒制剂复溶时间约为45分钟。除产品稳定性外，起泡还会在给药过程中引起问题，故要求在使用前将其消除。例如，帕利珠单抗冻干（Synagis，MedImmune），快速向小瓶中注水可能会导致立即和长时间起泡，最多需要2小时才能消散。

9）形成凝胶。复溶时形成凝胶状块是复溶时间长的主要原因。药物与稀释剂接触后立即形成的凝胶层具有很高的粘性，并且对溶解动力学产生不利影响，因此在控制复溶时间上存在极大的困难。例如，两种蒽环类抗肿瘤药物，多柔比星（Adriamycin）和表柔比星（Pharmorubicin）冻干制剂，在复溶过程中出现了凝胶团。

2、外在因素

1）复溶方法：通过用手摇动而不是使用市售的搅拌机进行复溶。在特定方法中，复溶时间还取决于几个变量，包括摇动频率、行程的高、摇动轴的倾斜度，以及模型尺寸。

2）储存条件和储存时间：在储存过程中，可以观察到复溶时间的变化。常见的原因包括凝聚力、晶体生长和/或水分吸附，这些原因会促进结块的形成。凝聚力随着颗粒间距离的减小而增加，并在冻干粉饼中变的突出，通常是产品在运输或储存期间经历振动导致的结果。储存过程中的应力也可能会引起晶型转变，最终改变复溶时间。

3）小瓶的处理：部分小瓶内部会涂有硅油以产生疏水表面，通常采取此操作是为了避免药物粘附或粘附在玻璃小瓶上，从而确保更好的可重复性，但是必须避免将有机助溶剂用作稀释剂和硅化玻璃小瓶或胶塞。

4）小瓶的顶空：可用的顶空量决定了可用于搅拌产品的容积。例如通过增加小瓶的顶部空间，可以观察到干粉填充环磷酰胺的复溶时间减少，从而避免了需要使用昂贵的冷冻干燥工艺来改善复溶时间的问题。

5）稀释剂温度：稀释剂的温度影响复溶。使用预先加热到41°C的丹曲林稀释剂，可以显著缩短复溶时间。尽管加热的稀释剂可以加快几乎所有粉末状物质的复溶速度，但可能会对药物稳定性产生不利影响，因此可能需要通过进行适当稳定性研究评估确定的温度。

五、总结

复溶是使用粉末药物的先决条件，直接关系到患者的用药安全，其已成为评价药品质量的关键指标。但不同产品复溶时间有巨大差异，USP 注射用粉末专论也很少有明确规定复溶时间，因为内在和外在因素均会影响粉末的复溶时间和重现性，故在产品开发和质量控制过程中对这些因素进行识别和控制，根据研究的数据证明对复溶定期或跳过检验的合理性，或从标准中剔除。同时PIVAS也无具体复溶的操作规程，人工配置多以肉眼观察来判断粉末是否完全溶解，智能化设备可设置一定的参数，采取固定的模式进行配置。因此通过复溶时间对药品进行多维度的质量把控才是关键，根据产品特性评估复溶时间差异是否会影响用药安全，但短暂且可重现的复溶时间的确可节省护理人员在紧急情况下的宝贵时间，确保在危急的临床情况下提供更有效的重症监护。

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