【临床基础】复发性流产病因之血栓前状态

复发性流产是一种常见的妊娠相关疾病，发生率大约1%～3%。目前，遗传性血栓前状态及获得性血栓前状态都是自然流产的高危因素。血栓前状态与复发性流产的关系是近年来的研究热点，这为临床医生治疗复发性流产开拓了新的思路。

  血栓前状态（pre-thrombotic state，PTS）是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变。在正常机体，凝血系统、抗凝系统和纤溶系统互相协调、制约，使机体处于稳态。若妇女妊娠期间因血管内皮细胞功能、血小板数量和功能、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学系统出现异常，可发生病理性高凝，形成血栓前状态，继续发展形成血栓。PTS即为病理性高凝状态。PTS颇为常见，各种血液及非血液疾病时均可见到，如多颗粒性早幼粒细胞白血病、肾病综合征、糖尿病及恶性肿瘤等。近年研究表明，产科疾病，如流产（特别是复发性流产）、胎儿生长受限、妊娠期胆汁淤积症、子痫前期等，其发病机理均与胎盘内或母亲重要脏器内血栓前状态和血栓形成有关。

血栓前状态的分类根据其发病原因的不同，血栓前状态可分为遗传性和获得性两种。前者是由于凝血、抗凝和纤溶有关的基因突变造成，如凝血因子Ⅴ突变，活化蛋白C抵抗，凝血酶原基因突变，蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症，高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变等；后者主要是抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。

血栓前状态筛查项目：

D-二聚体（DD）、凝血4项、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、同型半胱氨酸（HCY）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、血流变学14项、血小板聚集度（PAgT）、弹力图（TEG）、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合体、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂-抑制物Ⅰ复合物，内皮素-1（ET-1）、凝血酶原调节蛋白（TM）、纤维蛋白多肽A（FPA）、可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）、外源因子 II、VII、X，内源因子 VIII、IX、XI、XII，纤维蛋白原（I 因子）、XIII 因子；F Ⅴ Leiden、凝血酶原基因G20210A、血小板膜蛋白Ⅰa（GPⅠa、又称整合素α2），血小板膜蛋白Ⅱa（GPⅡa，又称为整合素β1）、 血小板因子 -4（PF-4）。

遗传性易栓症与反复流产关系并不明确，2015年的一篇Meta分析提示，活化蛋白C抵抗（FⅤLeiden基因突变）增高反复流产的风险，但凝血因子Ⅴ多见于欧美人种，中国汉族人罕见。哈萨克、维吾尔等高加索血统的少数民族人群可以选择检测活化蛋白C抵抗症（因子V Leiden突变）和凝血酶原G20210突变。

另有研究提示，亚甲基四氢叶酸基因突变、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷与自然流产的关系较小，蛋白S缺乏与自然流产关系相对密切。

若仅有一种血栓危险较低的易栓症，无论是遗传性还是获得性，一般不易导致血栓形成。避免≥两种易栓症并存，主要是避免获得性血栓危险因素，对于预防血栓形成至关重要。长期制动、肥胖、口服避孕药和绝经后激素替代疗法等是血栓的危险因素。当获得性血栓危险因素不可避免时，或存在危险性较高的获得性易栓状态时，如妊娠、外伤、手术等，应给予积极地预防性抗凝治疗。

肝素抗凝治疗可能会干扰抗凝血酶活性的检测结果，建议停用肝素24 h以上进行检测。华法林抗凝治疗常伴有蛋白C和蛋白S活性水平的下降，蛋白C和蛋白S活性的检测应在完成口服抗凝治疗，停用华法林至少2周以后进行。

抗凝蛋白活性水平的检测还易受其他获得性因素(包括生理性因素)的影响，出现一过性降低，因此，不应仅凭一次实验室检测的结果确诊遗传性抗凝蛋白缺陷。

注射低分子肝素期间可以用凝血因子X来评估剂量的合理性。

D-二聚体（DD）是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，作为体内血栓形成并被溶解的直接证据，是评估静脉血栓栓塞症（VTE）的重要试验；DD阴性预测值＞99%，特异性仅为43%；DD＞0.5mg/mL（ELISA法）有重要参考价值，但不能单独作出VTE诊断；DD＜0.5mg/mL，提示VTE可能性较小。DD可用于急性VTE的筛查、特殊情况下深静脉血栓（DVT）的诊断、疗效评估、VTE复发的危险程度评估。

凝血4项检查对血栓的诊断不敏感，且缺乏特异性。

与凝血功能相关的检验较多，根据临床需要重点选择以下检查：DD、PS、PC、抗凝血酶Ⅲ，同型半胱氨酸、血栓弹力图、血小板聚集率，凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合体、血栓调节蛋白、组织型纤溶酶原激活剂-抑制物Ⅰ复合物等。

【参考文献】

中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第2版.中华外科杂志，2012，50（7）:611-614